病史摘要：患者，男性，61岁。患者2022年7月出现颜面部水肿，咳嗽，咳白黏痰，无痰中带血，无声音嘶哑，至当地医院就诊，CT提示肺气肿，右肺上叶结节灶，周围型肺癌待排，建议结合病史及增强扫描；纵隔及右肺门肿大淋巴结，转移可能。2022年7月30日就诊于本院，查胸腹部CT（2022年8月2日）：右肺上叶尖段结节灶，考虑MT可能，纵隔、右肺门、双侧锁骨区及右颈后间隙见多发淋巴结肿大伴淋巴结转移（LNM）可能大，累及上腔静脉，头颅MR（2022年7月30日）肺占位病例，考虑右侧额顶叶转移灶，请结合临床，注意复查。两侧放射冠区少许缺血灶。
症状体征：既往体健，有高血压病史多年，长期口服降压药物，否认糖尿病等慢性病史，有慢性乙肝病史多年，长期口服抗乙肝病毒药物。
诊断方法：细胞学（2022年8月5日）：（4R）见少量异型细胞，细胞较小，小细胞癌不能除外。常规（2022年8月9日）：（4R）小细胞恶性肿瘤，免疫组化：AE1/AE3（+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），TTF-1（+），PD-L1（克隆号E1L3N罗氏平台）（-），P53（+），C-MET（0），P40（-）。结合免疫组化，考虑右肺小细胞癌。
治疗方法：2022年8月9日、2022年8月31日、2022年9月20日、2022年10月12日予EP方案化疗4周期，具体为：依托泊苷0.12 g d1~3 +卡铂500 mg d1。第三周期起加用斯鲁利单抗300 mg免疫治疗。化疗期间使用硫培非格司亭6mg预防性升白治疗，降低患者骨髓抑制风险。2022年9月20日、2022年10月12日予EP方案+PD-1单抗治疗2周期，具体为：依托泊苷0.12 g d1~3 +卡铂500 mg d1，斯鲁利单抗300 mg d1 1次/3周。化疗期间给予硫培非格司亭6 mg二级预防。
临床转归：患者化疗过程顺利，监测血常规提示白细胞及中性粒细胞未见明显下降。
推荐阅读人群：肿瘤内科；呼吸科；化疗科
关键词：小细胞肺癌;化疗;白细胞减少;二级预防
前言
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性肺癌，约占所有肺癌的15%，其特点是快速增殖、早期播散、治疗抵抗性强，以及预后较差。大多数患者在确诊时已处于晚期，5年生存率仅有5%左右。尽管SCLC对初始化疗和放疗有反应，但通常会出现治疗耐药性，导致长期生存率不高。近年来，小细胞肺癌的治疗研究取得了一些进展。例如，免疫疗法的引入为SCLC患者提供了新的治疗选择。
以化疗为基础的治疗往往会不可避免地发生骨髓抑制等不良事件，主要表现为白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或贫血。有研究表明 [ 1 ]，预防性使用G-CSF可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤患者发热性中性粒细胞减少（FN）的发生率、持续时间和严重程度，降低随后的感染率和住院率，并改善患者按期进行全剂量强度化疗的情况。
荟萃分析证实 [ 1 ]，预防性使用G-CSF可以降低中性粒细胞减少症的发生风险和感染概率。一项荟萃分析纳入3493例成年实体瘤和淋巴瘤患者，研究结果表明，预防性使用G-CSF降低了FN的发生风险（RR=0.54， P<0.001），提高了化疗的相对剂量强度（ P=0.001），并显著降低了患者感染相关的死亡率（RR=0.55， P=0.018）和化疗期间早期死亡率（RR=0.60， P=0.002）。
G-CSF的预防可用于FN高风险患者的一级预防、二级预防，以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行G-CSF的支持治疗。
临床资料
一般资料
患者，男性，61岁。患者2022年7月出现颜面部水肿，咳嗽，咳白黏痰，无痰中带血，无声音嘶哑，至当地医院就诊，CT提示肺气肿，右肺上叶结节灶，周围型肺癌待排，建议结合病史及增强扫描；纵隔及右肺门肿大淋巴结，转移可能。
2022年7月30日就诊于我院。
查胸腹部CT（2022年8月2日）：右肺上叶尖段结节灶，考虑MT可能，纵隔、右肺门、双侧锁骨区及右颈后间隙见多发LNM可能大，累及上腔静脉。
头颅MR（2022年7月30日）肺占位病例，考虑右侧额顶叶转移灶，请结合临床，注意复查。两侧放射冠区少许缺血灶。
检查
查胸腹部CT（2022年8月2日）：右肺上叶尖段结节灶，考虑MT可能，纵隔、右肺门、双侧锁骨区及右颈后间隙见多发LNM可能大，累及上腔静脉。
头颅MR（2022年7月30日）肺占位病例，考虑右侧额顶叶M灶，请结合临床，注意复查。两侧放射冠区少许缺血灶。
细胞学（2022年8月5日）：（4R）见少量异型细胞，细胞较小，小细胞癌不能除外。
常规（2022年8月9日）：（4R）小细胞恶性肿瘤，免疫组化：AE1/AE3（+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），TTF-1（+），PD-L1（克隆号E1L3N罗氏平台）（-），P53（+），C-MET（0），P40（-）。结合免疫组化，考虑右肺小细胞癌。
诊断与鉴别诊断
细胞学（2022年8月5日）：（4R）见少量异型细胞，细胞较小，小细胞癌不能除外。
常规（2022年8月9日）：（4R）小细胞恶性肿瘤，免疫组化：AE1/AE3（+），Syn（+），CD56（+），Ki-67（90%+），TTF-1（+），PD-L1（克隆号E1L3N罗氏平台）（-），P53（+），C-MET（0），P40（-）。结合免疫组化，考虑右肺小细胞癌。
治疗
2022年8月9日、2022年8月31日、2022年9月20日、2022年10月12日予EP方案化疗4周期，具体为：依托泊苷0.12 g d1~3+卡铂500 mg d1。第三周期起加用斯鲁利单抗300 mg免疫治疗。
化疗后于期间给予硫培非格司亭6 mg二级预防。
2022年9月20日、2022年10月12日予EP方案+PD-1单抗治疗2周期，具体为：依托泊苷0.12 g d1~3+卡铂500 mg d1，斯鲁利单抗300 mg d1 1次/3周。
化疗后于期间给予硫培非格司亭6 mg二级预防。
治疗结果、随访及转归
患胸腹部CT（2022年10月31日）：右上肺病灶较前2022年9月21日略有缩小；纵隔、右肺门LNM，较前略缩小。
头颅MR（2022年10月29日）：右侧颞部颅板下及顶部板障异常强化灶，较前片MR（2022年7月30日）大致相仿，脑实质内强化灶较前片未见显示。
2023年11月3日起予斯鲁利单抗300 mg 1次/3周维持治疗。
胸腹盆CT（2023年5月16日）：肺癌治疗后复查病例：右上肺斑片灶较前（2023年2月23日）缩小，纵隔、右肺门增大LN，较前大致相仿。
头颅MR（2023年5月16日）：肺癌病例，脑内多发转移灶，较前（2023年2月22日）片明显好转。
图1治疗后患者血常规检查结果（白细胞计数变化，单位×10 9/L）
讨论
小细胞肺癌是一种由小细胞组成的恶性上皮肿瘤，具有独特的病理特征和临床表现。从治疗和预后方面来看，小细胞肺癌对化疗和放疗均较为敏感，全身化疗是治疗的基本方法。然而，由于小细胞肺癌的恶性程度较高，且往往容易早期发生远处转移，如骨转移、脑转移等，其预后通常较差。早期小细胞性肺癌的5年生存率在30%~40%左右，如果不进行手术，生存率可能不到10% [ 2 ]。近年来，随着基因药物的开发和免疫检查点抑制剂的不断研发进展，小细胞肺癌的治疗手段得到了丰富，患者的生存期也得到了延长。但由于在该时期的患者被发现时，多处于肺癌晚期，病程较长，失去根本治疗的机会，五年生存率非常小，化疗是目前最主要的治疗手段。值得注意的是，预防性化疗引起的化疗诱导性中性粒细胞减少症（CIN）的出现，通过及时的管理和干预，确保了患者能够顺利完成化疗周期，从而提高了治疗的及时性和有效性。这一点在提升患者整体治疗效果和生活质量方面发挥了重要作用。
本例是1例61岁的肺癌男性患者，结合患者症状体征及相关检查，明确诊断为小细胞肺癌广泛期。患者在化疗期间使用硫培非格司亭进行预防性升白治疗，有效降低了骨髓抑制的风险。这一措施对于维持化疗计划的完整性、减少剂量减少或治疗延迟至关重要，进而可能改善患者的总体生存。二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF。剂量限制性中性粒细胞减少性事件指严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下降程度影响到化疗药物的剂量 [ 3 ]。既往研究结果显示 [ 4 , 5 ]，前次化疗后发生FN的患者，后续化疗过程中再次发生FN的风险为50%～60%，二级预防性使用G-CSF可显著降低患者再次发生FN的风险。二级预防同时还可促进前1个周期化疗导致粒细胞下降的恢复过程，保障下个周期化疗的剂量以及按时进行。如果患者在前1个周期化疗后发生了严重的粒细胞下降或FN，需考虑本周期降低化疗药物的剂量，但当患者是以治愈作为治疗目的时，应慎重考虑化疗药物的减量。如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下未发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，本周期不推荐预防性使用G-CSF，下一周期化疗之前需重复评估。在治疗过程中，密切监测患者的血常规和其他相关指标，以评估治疗效果和及时调整治疗方案。个体化治疗计划应根据患者的具体情况、疾病进展和治疗反应进行调整。
本病例报告展示了免疫联合化疗在小细胞肺癌治疗中的有效性，并强调了预防性升白治疗在维持治疗计划中的重要性。通过个体化的治疗策略和密切的监测，可以提高治疗效果并改善患者的生活质量。总之，本病例展示了个体化治疗策略在小细胞肺癌患者全程管理中的应用，强调了预防性升白治疗在降低化疗所致骨髓抑制风险、维持化疗完整性和改善患者预后中的关键作用，为后续小细胞肺癌患者的全程管理提供了很好的临床指导，具有一定的参考价值。
[1]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(7) :575-583.
[2]Jing Q , Hongyang L . Combined small-cell lung carcinoma[J]. OncoTargets and Therapy, 2018,11:3505-3511.
[3]Kelly S , Wheatley D . Prevention of febrile neutropenia: use of granulocyte colony-stimulating factors[J]. Br J Cancer, 2009,101:Suppl 1(Suppl 1)-S6. 10
[4]Timer-Boonstra JN , de Boo TM , Smit HJ ,et al. Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer: a Dutch randomized phase Ⅲ study[J]. J Clin Oncol, 2005,23(31):7974-7984.
[5]Crawford J , Ozer H , Stoller R ,et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 1991,325(3):164-170.
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