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邓丽娟教授：聚焦新一代BTK抑制剂——从MAIC研究看R/R MCL治疗新风向

05月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性淋巴瘤快速进展和惰性淋巴瘤不可治愈特点的罕见B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型。这种独特的疾病特征导致MCL患者临床病程呈复发性，且长期预后较差。近年来，随着BTK抑制剂的临床应用，尤其是新一代BTK抑制剂如泽布替尼的问世，复发/难治性（R/R）MCL患者的治疗结局得到了显著改善，长期生存成为可能。然而，在临床实践中，如何为MCL患者选择最合适的治疗方案仍然是一个亟待解决的问题。

近期在Advances in Therapy杂志上重磅发布的一项研究，采用非锚定匹配调整间接比较（MAIC）方法，对泽布替尼和奥布替尼这两种新一代BTK抑制剂治疗R/R MCL的疗效数据进行了深入分析。为了帮助大家更好地理解该研究的结果及其临床价值，【肿瘤资讯】特别邀请了该研究的主要研究者北京大学肿瘤医院邓丽娟教授对研究结果进行专业解读，具体内容如下。

BTK抑制剂的出现及广泛应用显著改善了R/R MCL患者的生存预后，已成为此类患者的有效治疗选择之一。目前，泽布替尼、奥布替尼等新一代BTK抑制剂已在中国获批用于R/R MCL患者的治疗。然而，临床医生在选择具体治疗方案时，仍缺乏充分的参考依据。

本项研究旨在通过MAIC方法，结合长期随访数据，比较泽布替尼与奥布替尼在中国R/R MCL患者中的疗效及生存结局，为临床实践提供循证医学依据。

循证之光，洞见未来

新一代BTK抑制剂疗效对比

研究者使用泽布替尼相关研究（II期BGB-3111-206研究）的患者数据，并将其调整以匹配奥布替尼相关研究（II期ICP-CL-00102研究）的患者人群特征。随后，采用非锚定MAIC方法，对两组患者的基线特征进行平衡，包括性别、大包块（肿块≥5 cm）、骨髓受累情况、疾病分期、简化的套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）、既往自体干细胞移植（ASCT）情况以及既往治疗线数等变量。

研究的主要疗效结局包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和总缓解率（ORR），其中PFS的评估在泽布替尼研究中采用PET-CT，而奥布替尼研究仅采用CT。因此，研究将CT评估的PFS作为主要对比结果，而将PET评估的PFS作为补充分析。

在匹配后，两组的基线特征趋于平衡，泽布替尼组和奥布替尼组的有效样本量分别为70和106。结果显示，泽布替尼组的PFS相对更长（中位PFS：未达到vs. 22.0个月；HR 0.54，95% CI 0.34–0.86；P=0.009）。

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图1. 匹配后两组的PFS情况

具体而言，泽布替尼组和奥布替尼组匹配后的12个月的PFS率分别为80.1%和65.1%，24个月的PFS率分别为67.3%和46.5%。这表明泽布替尼能够显著延长R/R MCL患者的PFS，降低疾病进展或死亡的风险。

在补充分析中，泽布替尼组的PET评估的PFS同样显示出优势（中位PFS：未达到vs. 22.0个月；HR 0.63，95% CI 0.40–0.99；P=0.044）。两组12个月的PFS率分别为78.6%和65.1%，24个月的PFS率分别为62.2%和46.5%。

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图2. 泽布替尼组经PET评估的PFS结果vs奥布替尼组经CT评估的PFS

尽管随访时间有限，两组的中位OS均未达到，但泽布替尼组的OS趋势仍然更优，24个月OS率分别为83.7%和74.3%（HR 0.68，95% CI 0.36–1.27；P=0.223）。两组的OS结果差异并不显著，这可能与观察时间不足、事件数较少有关，需要更长时间的随访来进一步确定这两种药物在生存结局上的差异。

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图3. 匹配后两组的OS情况

在缓解率方面，泽布替尼组ORR为85.5%，奥布替尼组为82.1%，两组之间的差异无统计学意义（OR 1.28，95% CI 0.56–2.94；P=0.556）。这表明在肿瘤反应方面，泽布替尼组可能具有一定的优势，但仍需要更大样本量和更长时间的随访来验证。

在敏感性分析中，经CT评估，泽布替尼组的PFS同样具有优势（匹配后：HR为0.59，95%CI为0.36-0.97；P=0.038）。

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图4. 敏感性分析中两组的PFS结果

另外，在匹配后，随着随访时间延长，MCL患者的OS趋势仍有利于泽布替尼。具体而言，泽布替尼组12个月（84.7%vs83.9%）和24个月的OS率数值上更高（2.0%vs74.3%），两组OS差异无统计学意义（HR为0.75，95% CI为0.37-1.51；P=0.421）。两组的ORR相似（匹配后：OR为0.92，95% CI：0.38-2.20；P=0.850）。

“泽”优探源

从PK/PD视角解密PFS优势的深层逻辑

此外，研究还探讨了泽布替尼和奥布替尼在药代动力学/药效学（PK/PD）方面的潜在差异。泽布替尼在给药间隔结束时的游离谷浓度与半数最大抑制浓度（IC50）的比率相对更高，这可能有助于泽布替尼更完全、持续地抑制BTK，从而在临床疗效上表现出更好的PFS。

具体而言，泽布替尼的IC50值为0.71 nM，而奥布替尼的IC50值为15 nM。泽布替尼在每天320 mg的剂量下，无论是每日一次还是两次给药，其谷浓度分别为IC50的7倍和2倍，确保了24小时内持续的BTK抑制。这种持续的BTK抑制可能有助于减少BTK信号的反弹，从而延长PFS。

总结

方法学中，MAIC中的非对头比较会存在偏倚，但分析中已经尽可能纳入所有可用的预后因素和效应修正因素以减少偏差。就本研究分析而言，奥布替尼仅有基于CT的结果，因此我们选择用泽布替尼基于CT和基于PET分别与之进行了比较，同时也做了敏感性分析。

此外，尽管基于PET的评估在检测疾病进展方面比CT更敏感，PET可以比CT更早地发现疾病进展，但在泽布替尼（基于PET）和奥布替尼（基于CT）的比较中，仍观察到泽布替尼在PFS中存在显著优势。该结果可以提示，在MCL患者中，与奥布替尼相比，泽布替尼有着生存上的优势。该结果也可以进一步为临床中选择合适的BTK抑制剂提供支持。

未来的研究应进一步探讨这两种药物在长期生存结局以及治疗序列上的差异，以更好地指导临床实践。特别是需要开展头对头的随机对照试验，以确证这两种药物在疗效和安全性方面的差异，为临床决策提供更可靠的证据。同时，未来的研究还应关注不同BTK抑制剂在特定患者亚组（如原发耐药患者）中的疗效，以及探索如何优化治疗策略以进一步改善R/R MCL患者的预后。

在临床实践指导层面，此研究为R/R MCL治疗中BTK抑制剂的选择提供了重要参考，特别是在追求更长疾病控制期的目标下，泽布替尼在PFS上的优势值得重点考虑。然而，临床决策仍需结合患者个体情况、合并症、药物安全性（本研究未比较）、可及性与经济性等因素进行综合评估。尽管MAIC分析有其价值，但我们仍需要更高等级的证据，如设计良好的头对头RCT，以更明确地指导临床实践，尤其是在OS和安全性方面的比较。

总体而言，这项MAIC研究证实了泽布替尼在R/R MCL治疗中的优势，为临床决策提供了重要信息。临床医生在应用这些数据时，应充分理解其方法学背景，并期待未来更高质量的研究进一步优化MCL的精准治疗策略。

专家简介

邓丽娟

副主任医师、医学博士、副教授

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任医师

2014年至2015年美国MD Anderson癌症中心访问学者

中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员

中国人体健康科技促进会中枢淋巴瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员

参考文献

Deng, L., Song, Y., Zhou, K. et al. Indirect Comparisons of Efficacy of Zanubrutinib Versus Orelabrutinib in Patients with R/R MCL: An Extended Follow-up Analysis. Adv Ther (2025). https://doi.org/10.1007/s12325-025-03202-x

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿

06月17日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种兼具侵袭性淋巴瘤快速进展和惰性淋巴瘤不可治愈特点的罕见B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型。这种独特的疾病特征导致MCL患者临床病程呈复发性，且长期预后较差。