EGFR突变是亚洲肺癌患者常见的分子亚型[1]，近年来，随着对EGFR突变NSCLC分子机制研究的不断深入，多种创新治疗策略正悄然改变临床实践。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于3月26-29日在法国巴黎举行，会中报告了多项重要数据。本期“肺向新生”肺癌专栏特邀上海市肺科医院郑迪教授介绍在2025 ELCC中EGFR突变晚期NSCLC治疗领域的重要进展。
EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗
三代EGFR TKI已是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的重要一线治疗选择，但其疗效似乎已达瓶颈。此次大会中一线治疗相关研究多数采用了联合治疗模式:联合治疗通过多种机制共同作用以延迟耐药发生及延长DOR，有可能最大限度地提升治疗效果。
埃万妥单抗联合兰泽替尼采用了EGFR/MET双抗+三代EGFR TKI的联合治疗模式，MARIPOSA研究结果显示，对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位无进展生存期（mPFS）显著延长至23.7个月，疾病进展或死亡风险降低30%[2]。2025 ELCC公布了其最新的总生存期（OS）数据[3]，随着中位随访时间延长至37.8个月时，最终OS取得了具有临床意义和统计学意义的改善，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼组的中位OS分别为未达到（NR）和36.7个月（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P＜0.005），中位OS改善预计超过1年。并且，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年颅内无进展的比例是奥希替尼组的2倍（36% vs. 18%），联合治疗组展现出持续性的颅内病灶控制，两组颅内缓解持续时间（icDoR）分别为35.7个月和29.6个月。
大会同时报道了埃万妥单抗相关预防性皮肤AE管理COCOON研究的首次数据读出：第一次预设的期中分析中（约70%，共计138例患者完成了12周的评估），研究达到主要终点相较于SoC，COCOON皮肤加强管理方案显著降低了前12周内≥2级皮肤AE的发生率[4]。COCOON研究提供了一种有效、可及且易用的预防性管理方案，显著降低埃万妥单抗治疗相关皮肤不良事件的发生频率和严重程度。与SKIPPirr方案[5]和预防性抗凝[6]等多种有效且易于临床实践方案所组成的全方位预防性处理策略（Comprehensive AE prevention strategy, CAPS）可显著降低埃万妥单抗治疗早期常见AE，有望进一步提升耐受性和治疗获益。基于此，埃万妥单抗联合兰泽替尼已被FDA及EMA批准一线治疗适应症，并被NCCN指南推荐，有望成为新的一线标准治疗方案。前不久发布的2025中国临床肿瘤学会(CSCO)指南也新增“埃万妥单抗联合兰泽替尼”为该类患者的Ⅲ级推荐[24]。
FLAURA2研究探索性分析了培美曲塞暴露特征的分析结果[7]，研究结果显示，奥希替尼+化疗组患者可能无法耐受长期化疗，培美曲塞中位治疗持续时间仅为8.3个月。此外，随着培美曲塞维持治疗时间的延长，患者PFS有延长趋势，同时需注意选择偏倚。一项小样本回顾性研究评估奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）合并PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者疗效和安全性。研究结果显示[8]，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR经典突变合并PD-L1高表达NSCLC患者较奥希替尼单药显示出更强的抗肿瘤活性，长期疗效有待进一步评估。
FOCUS-A研究结果显示[9]，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC显示出持久的抗肿瘤活性，且安全性可管理。ChiCTR2300072027研究结果显示[10]，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR L858R突变晚期NSCLC疗效可期，且安全性良好。
此外，此次ELCC也公布了TROPION-Lung14研究[11]和AHEAD研究[12]的相关研究设计，这些研究致力于积极探索EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗的新策略，期待其研究数据的公布。
EGFR非经典突变晚期NSCLC一线治疗
EGFR非经典突变的高度异质性带来远超经典突变的疾病复杂性，其中针对EGFR ex20ins靶点的新药研发如火如荼，主要分为大分子抗体和小分子TKI。埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）已于今年2月在中国大陆获批成为该领域首个一线靶向治疗方案，《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2025版》提升其为该类患者的I级推荐[24-25]。在EGFR少见突变领域，此次ELCC大会公布了CHRYSALIS-2研究队列C结果显示[14]，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR少见突变mPFS达19.5个月，客观缓解率（ORR）为57%，且不同突变亚型均观察到缓解。大会同时公布了一项CHRYSALIS-2队列C与匹配真实世界数据加权分析研究，研究结果显示[15]，在EGFR非经典突变晚期NSCLC患者中，与EGFR-TKI单药相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位治疗中断时间（TTD）和OS均有明显的获益趋势。
EGFR突变晚期NSCLC后线治疗
三代EGFR-TKI奥希替尼是目前EGFR阳性晚期NSCLC患者的一线治疗的重要治疗选择，其耐药机制复杂，最常见耐药机制为MET扩增与EGFR C797S突变[16]。目前，基于免疫机制的相关联合方案和靶向EGFR双抗已陆续获批，针对奥希替尼耐药机制更多方案正在研发中。近日，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）经NMPA批准用于治疗EGFR-TKI经治且携带EGFR经典突变晚期非鳞状NSCLC，为我国EGFR突变晚期NSCLC患者耐药后提供新的靶向方案选择[25]。《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南 2025版》新增其为该类患者的II级推荐[24]。此次ELCC也公布了多项EGFR突变晚期NSCLC后线治疗的进展。
ETOP AMAZE-Lung研究结果显示[17]，埃万妥单抗联合兰泽替尼和贝伐珠单抗组合为TKI耐药后患者提供了“去化疗”治疗模式的可能性，mPFS达到10.9个月，mOS达到15.5个月。ORCHARD研究结果显示[18]，奥希替尼+Dato-DXd治疗TKI耐药后人群显示出有前景的疗效和可控的安全性。其中Dato-DXd 6mg/kg为更优剂量，奥希替尼联合Dato-DXd的ORR可达36%，PFS达到11.7个月。SAVANNAH研究结果显示[19]，奥希替尼+赛沃替尼在TKI耐药后MET扩增/过表达人群中实现疗效突破，ORR达到56%，PFS达到7.4个月。III期EVOKE-01研究亚组分析结果显示[20]，戈沙妥珠单抗对比多西他赛用于治疗可靶向基因改变的转移性NSCLC，OS和PFS无统计学差异。
一项埃万妥单抗在真实世界中治疗顺序的探索研究结果显示[21]，埃万妥单抗2L治疗的中位持续时间为6.2个月（3线：4.0个月，4线+：5.2个月）。另一项评估埃万妥单抗用于既往接受过治疗的携带EGFR Ex20ins患者的真实世界研究结果显示[22]，总体人群mPFS为9.6个月，mOS为16.9个月；脑转移人群中，颅内PFS为11.6个月。一项系统回顾性单臂meta分析探究了Dato-DXd用于治疗晚期/转移性NSCLC患者的疗效与安全性。研究结果显示[23]，Dato-DXd在经过重度治疗的晚期/转移性NSCLC患者中展示出了疗效。
总结
三代EGFR TKI单药治疗已达疗效瓶颈，可能不足以满足所有患者的治疗需求，以三代EGFR TKI为基础的一线联合治疗方案探索日益成熟。埃万妥单抗+兰泽替尼是目前唯一较奥希替尼在EGFR经典突变初治人群中显著提高总生存的方案，mOS改善预计超过1年，其独特的作用机制可更好地控制颅内疾病，同时显著降低获得性耐药的异质性和复杂性，安全性可管理，是EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗优选方案其他以三代EGFR TKI为基础的药物联合治疗模式正在探索中。
免疫联合方案的模式在TKI耐药患者后线治疗中发挥积极的抗肿瘤作用，不同含ICI策略之间对比OS均无差异；ACP方案多靶点作用机制和免疫细胞介导活性，结合与化疗的抗肿瘤作用，克服奥希替尼多重耐药；MARIPOSA-2研究结果显示，埃万妥单抗联合化疗可能在TKI-经治人群中取得生存获益。埃万妥单抗联合兰泽替尼及贝伐珠单抗的去化疗模式为临床提供了治疗策略，同时埃万妥单抗在真实世界中也展现出了显著的疗效及可耐受的安全性。奥希替尼耐药后，无论是联合Dato-DXd还是赛沃替尼均展示出一定疗效，III期临床研究均在进行中戈沙妥珠单抗治疗可靶向基因改变的转移性NSCLC，但OS和PFS无统计学差异；Dato-DXd回顾性meta分析显示出一定疗效。
上海市肺科医院 肿瘤内科
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 副主任委员
北京鼎医基金会胸部肿瘤智能医疗专委会 副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心 主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会 副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后
创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
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[24] 中国临床肿瘤学会(CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2025版
[25] 埃万妥单抗注射液说明书 （修改日期：2025年04月24日）
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Approved Date:2025-05-12
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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