首页 > 文章详情

神经内分泌肿瘤肽受体放射性核素治疗（PRRT）的研究进展与临床策略

05月20日

来源：肿瘤资讯

神经内分泌肿瘤肽受体放射性核素治疗（PRRT）的研究进展与临床策略

神经内分泌肿瘤（NENs）概述与PRRT定位

神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于弥散神经内分泌系统细胞及肽能神经元的肿瘤，其临床病理特征呈现显著的异质性，并可依据激素分泌状态分为功能性与非功能性两大类。根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，NENs在病理学上主要依据分化程度与增殖活性（如Ki-67指数和核分裂象计数）划分为分化良好的神经内分泌瘤（NET,G1/G2/G3）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。肽受体放射性核素治疗（PRRT）的主要治疗靶点为表达生长抑素受体（SSTR）的分化良好的NET（G1/G2/G3级）。相比之下，分化差的NEC由于常缺乏充分的SSTR表达且生物学行为侵袭性强，通常不被视为PRRT的适宜候选者。NENs的精确诊断、分期与治疗决策需整合多学科信息，涵盖了特异性生物标志物检测、传统解剖影像学（CT、MRI）以及分子影像学技术。在此体系中，基于SSTR表达的功能性分子影像，特别是利用放射性核素（如⁶⁸Ga或¹⁸F）标记的生长抑素类似物（SSA）进行的PET/CT或PET/MR显像，对于筛选适合PRRT的患者群体、评价全身肿瘤病灶的SSTR表达状态具有决定性意义，并常与¹⁸F-FDG PET/CT联合应用以评估肿瘤糖代谢活性（与肿瘤分级相关）与瘤内异质性。作为一种靶向性的系统性核素药物治疗，PRRT在NENs的多学科综合管理（MDT）中占据重要地位，其临床应用需与手术、SSA生物治疗、分子靶向药物、细胞毒性化疗及新兴免疫疗法等多种治疗模式进行战略性整合与序贯安排，以期优化患者的整体治疗结局。

神经内分泌肿瘤的复杂性与异质性

神经内分泌肿瘤临床诊疗手段

神经内分泌肿瘤系统治疗药物

PRRT的生物学基础与作用机制

PRRT的分子靶标基础，源于超过80%的分化良好的NET——涵盖胃肠胰、支气管肺及副神经节瘤/嗜铬细胞瘤等多种类型——其细胞表面高密度表达SSTR这一关键生物学特征。在五种已知的SSTR亚型中，SSTR亚型2（SSTR2）通常呈现为优势表达亚型。利用此靶点发展出的治疗策略主要包括两类：第一类是已临床应用数十年的生长抑素类似物（SSA），如奥曲肽与兰瑞肽，它们通过与肿瘤细胞表面的SSTR结合，激活下游信号通路，从而有效抑制功能性肿瘤的激素过度分泌，并发挥一定的抗肿瘤增殖效应，尽管后者作用通常较为温和，主要表现控制肿瘤稳定。第二类即为PRRT，其作用机制核心在于将治疗性放射性核素（目前临床研究和应用最广泛的是¹⁷⁷Lu）通过螯合剂稳定地生物偶联至具有高SSTR亲和力的人工合成SSA分子（如DOTATATE或DOTATOC）上，形成放射性肽药物。该放射性肽药物经体循环特异性地与肿瘤细胞表面的SSTR结合，并通过受体介导的内化作用被摄入细胞内部。滞留于细胞内的放射性核素在衰变过程中释放出短程、高能量的电离辐射（例如，¹⁷⁷Lu主要发射β射线用于治疗，并伴随发射γ射线可用于SPECT显像监测药物分布；而处于研发阶段的225Ac,则发射α射线）。这些射线能够直接或间接地诱导肿瘤细胞DNA发生致命性损伤（如双链断裂），最终触发细胞凋亡。¹⁷⁷Lu发射的β射线具有中等能量和组织穿透距离（约1～2毫米），使其不仅能杀伤结合了药物的靶细胞，还能通过“交叉火力效应”对邻近SSTR表达水平较低或未能充分结合药物的肿瘤细胞造成辐射损伤，从而可能提高局部治疗效能。相比之下，α射线具有极高的线性能量传递和极短的组织射程（数十微米），理论上赋予了发射α射线的PRRT更强的细胞杀伤潜能和更高的靶向精度，但其短射程限制了交叉火力效应，缺乏伴随的γ射线使其难以进行常规SPECT监测，加之生产供应与成本的挑战，限制了其当前的广泛应用。

PRRT治疗原理

用于PRRT的放射性核素

PRRT的临床证据与研究进展

肽受体放射性核素治疗（PRRT）的临床应用经历了持续的技术迭代，从早期采用能量相对较低的¹¹¹In或组织穿透距离较长的⁹⁰Y，逐步演进至当前以¹⁷⁷Lu为主流选择的阶段。来自鹿特丹中心的大型回顾性队列研究数据表明，采用¹⁷⁷Lu标记的奥曲肽进行的PRRT，在治疗各类SSTR阳性的NET时，可获得30%～60%的客观有效率（ORR），中位无进展生存期（mPFS）约为20～30个月。值得注意的是，胰腺源性NET通常展现出相较于胃肠道及支气管肺来源NET更优的治疗反应。对于同样高表达SSTR的副神经节瘤/嗜铬细胞瘤，尽管现有研究多为小样本回顾性分析，初步数据显示其ORR约为20%，但疾病控制率（DCR）普遍高。

鹿特丹中心回顾性研究结果

奠定PRRT临床地位的关键性III期随机对照试验，如针对中肠NET（G1/G2级）的NETTER-1研究，以及覆盖胃肠胰NET（G2/G3级）的NETTER-2研究，均确证了¹⁷⁷Lu-DOTATATE联合标准剂量SSA对比高剂量SSA的优越性。这些研究一致证明，PRRT方案能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）和ORR（例如，在NETTER-2研究中，PRRT组的中位PFS为22.8个月，对照组为8.5个月；ORR分别为43%和7%）。基于这一系列高级别循证医学证据，PRRT已被广泛纳入国际主要的临床实践指南，成为分化良好的胃肠胰NET的标准治疗选择之一。

当前，全球范围内PRRT相关的临床研究正以前所未有的广度和深度积极开展，旨在进一步优化和拓展其应用。主要的探索方向涵盖：与其他系统性药物（包括分子靶向药物、细胞毒性化疗及免疫检查点抑制剂等）的联合治疗策略；基于个体化剂量学的精准给药方案；与局部治疗手段（如放射治疗、介入治疗）的整合应用；在围手术期（新辅助或辅助治疗）环境下的应用潜力评估；开发更可靠的疗效预测性及反应评估性生物标志物；探索新型放射性核素（特别是发射α射线的核素）用于PRRT的可行性；以及评估PRRT再治疗策略的有效性与安全性。重要的头对头比较研究，如评估¹⁷⁷Lu-Edotreotide对比依维莫司疗效的COMPETE研究，以及已公布结果的比较PRRT与舒尼替尼用于晚期pNET的II期研究，均初步显示PRRT相较于现有部分靶向药物具有更优的疗效。此外，COMPOSE研究正在进行中，旨在直接比较PRRT与依维莫司及标准化疗方案的临床结局。

目前NET领域PRRT相关临床实验

在中国，PRRT研究亦取得显著进展。包括基于伊文思蓝修饰以延长半衰期的¹⁷⁷Lu核药的I期试验，以及北京大学肿瘤医院（GEP-NET G1/G2/G3）和复旦大学附属肿瘤医院（非GEP-NET）牵头的II期研究。更重要的是，由恒瑞、先通、原子高科等公司发起的III期注册临床研究（主要针对GEP-NET G1/G2）正接近完成，预计将推动国产PRRT药物在不久的将来获批上市。这些国内III期研究的设计与NETTER系列研究存在差异（如未常规联用SSA）。复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心牵头或参与了国内几乎所有III期试验，初步数据显示出高达近80%的ORR和良好的安全性，提示中国人群可能对PRRT反应尤佳，并计划于近期（2025年7月后）重点入组G2/G3级NENs患者。

中国研究汇总（I期）

中国研究汇总（II期）

中国研究汇总（III期）

PRRT的疗效评估与预测

对PRRT的疗效进行准确评估，需采取综合性的策略。基于CT或MRI的RECIST标准仍然是评估形态学反应的主要依据。特别是在评估肝脏转移性病灶时，推荐结合采用增强MRI技术，尤其是利用肝胆特异性对比剂（如钆塞酸二钠），因其能提供更高的病灶检出敏感性。治疗后的影像学随访评估通常建议每3至6个月进行一次。需要特别强调的是，鉴于治疗过程中可能发生肿瘤细胞SSTR表达下调或受体饱和现象，导致放射性示踪剂摄取减低，因此强烈不推荐单独依赖SSTR PET显像作为疗效监测的唯一手段，否则可能将实际的疾病进展误判为稳定或治疗有效。尽管如此，SSTR PET在鉴别诊断真性进展与治疗相关反应（如假性进展）方面具有其独特的临床价值。因此，最优的疗效评估模式是整合常规解剖影像学与功能性分子影像学信息进行多模态综合判断。

PRRT疗效评估

识别能够预测PRRT疗效的生物学及临床因素，对于优化患者筛选和实现个体化治疗至关重要。目前已知的潜在预测指标包括：肿瘤原发部位，通常胰腺神经内分泌瘤的预后普遍优于胃肠道及非胃肠胰来源的肿瘤；肿瘤负荷状态，较低的总体肿瘤负荷通常与更佳的治疗结局相关，提示在肿瘤负荷相对适中时介入PRRT可能获益更大；基线SSTR表达水平，通过PET显像评估的高强度、均质性SSTR表达是疗效的有利预测因子；肿瘤代谢活性，基线¹⁸F-FDG PET/CT所显示的低葡萄糖代谢水平预示着更好的PRRT反应，其中SSTR高表达且FDG低摄取的表型被认为是最佳获益人群；以及循环生物标志物的动态变化，例如治疗后血清CgA水平显著下降（如超过50%）或多基因表达谱检测（如NETest）评分的显著降低，均可能预示良好的治疗反应。对这些多维度因素的综合考量与分析，有助于更精准地为患者制定个体化的PRRT治疗决策。

PRRT疗效预测

实施PRRT的建议

PRRT的临床实施对医疗机构的专业技术能力、基础设施及跨学科协作提出了较高要求。鉴于此，强烈推荐PRRT在患者诊疗经验丰富、具备成熟且运作高效的MDT团队的大型医学中心或区域性转诊中心开展。其安全有效的执行，根本上依赖于肿瘤内科、核医学科、影像科、病理科及相关外科等科室之间紧密无缝的协同工作与专业整合。从患者层面而言，进行充分的沟通与教育至关重要，需帮助患者理解PRRT是其个体化、多阶段综合治疗策略中的一个有机组成部分，而非孤立手段。PRRT的启动时机应基于MDT的集体决策，选择在疾病进程中的恰当节点介入。同时，患者教育应致力于建立切合实际的疗效预期与风险认知，避免对PRRT产生“神化”或不必要的恐惧心理。最终，唯有通过科学严谨的治疗规划、在规范化MDT框架下的审慎应用，方能最大程度地优化PRRT的治疗获益，改善患者的长期临床结局。

更多精彩病例，可点击或复制以下链接，粘贴到浏览器查看第33期云诊室回放：
https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%23%2Flive%2F145213

门诊时间表.png