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【JCO】地塞米松短程方案未降低毒性，甲氨蝶呤高剂量未改善CNS复发风险

04月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年4月7日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了由英国Ajay Vora教授团队牵头完成的III期临床研究UKALL 2011，为儿童及年轻成人费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）治疗方案的优化提供了新的循证依据。

前瞻性干预降低ALL治疗相关早期及远期不良反应

急性淋巴细胞白血病（ALL）及淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）是儿童及年轻成人中最常见的血液系统恶性肿瘤。尽管现有方案使长期无复发生存率（EFS）超过85%，但治疗相关毒性（如类固醇副作用、感染、骨坏死）和中枢神经系统（CNS）复发仍是临床难题。

该研究聚焦于三个关键问题：一是通过调整地塞米松（Dexamethasone，Dex）的使用时长和剂量来降低诱导治疗期的毒性（随机化I，R1）；二是利用高剂量甲氨蝶呤（High-Dose Methotrexate，HDM）替代标准方案以降低中枢神经系统（CNS）复发风险（随机化II - 中期维持阶段，R2IM）；三是评估在维持期去除地塞米松/长春新碱（Vincristine，VCR）脉冲治疗对骨髓复发率（BMR）及患者生活质量的影响（随机化 II - 脉冲治疗阶段，R2pulses）。

UKALL 2011 试验设计与治疗方案优化路径

UKALL 2011研究是一项多中心、开放标签的3期随机对照试验。纳入标准：

年龄<25岁，费城染色体阴性ALL或LBL患者（排除成熟B-ALL及<1岁婴儿）。
分层因素：疾病类型、年龄、白细胞计数（WCC）、微小残留病（MRD）水平。

治疗方案：

R1：
标准组：地塞米松3 mg/m² bid×28天。
短疗程组：地塞米松10 mg/m² bid×14天（≥10岁患者采用间歇给药）。
R2：
中期维持（IM）：SIM（口服巯嘌呤+甲氨蝶呤） vs. HDM（5 g/m²×4剂，联合亚叶酸解救）。
维持期脉冲：每月脉冲（地塞米松+长春新碱） vs. 无脉冲。

主要终点：

R1：类固醇相关严重不良事件（SAE）发生率。
R2-IM：5年CNS复发率（CNSR）。
R2-pulses：5年骨髓复发率（BMR，非劣效性界值5%）。

UKALL 2011 研究：生存、复发率及治疗方案优化关键发现

总体结果

在总体人群中，共发生了481例EFS事件和251例死亡，5年EFS为83.9%（95% CI，82.5~85.3），5 年总生存率（OS）为92.2%（95% CI，91.1~ 93.1）。5年累积复发风险为13.4%（95% CI，12.2~14.8）。其中，骨髓复发风险（仅ALL患者）为 10.0%（95% CI，8.9~11.2），任何CNS复发风险为 5.1%（95% CI，4.3~6.0），孤立CNS复发风险为 3.2%（95% CI，2.6~4.0）。共有70例患者（占试验人群的2.5%）因原发性难治性疾病在首次缓解期接受了造血干细胞移植（SCT），其中19例患者复发，16例患者死亡；SCT后5年EFS为 46.3%（95% CI，33.8~57.9）。

随机化结果

R1：短程地塞米松未降低毒性

在R1中，共随机分配1902例患者，其中1897例（99.7%）接受了随机分组的治疗方案。结果显示，短程地塞米松组 vs 标准地塞米松组在类固醇相关毒性复合终点上无差异（23.8% vs 25.5%，P=0.41），在年龄等亚组中也未发现差异。此外，两组在早期形态学和 MRD 反应、EFS 等方面也无显著差异。

R2IM：高剂量甲氨蝶呤未降低 CNS 复发风险

在R2IM中，共有50例（3.2%）随机分配的患者未接受其随机分配的治疗方案。结果显示，在CNS复发方面，R2IM各组间未见差异；SIM组5年累积CNS复发率为5.3%（95% CI，3.9~7.2），HDM组为 5.5%（95% CI，4.1~7.4），HR为0.98（95% CI，0.65~1.49），P=0.94。在其他时间-事件终点（包括EFS和OS）方面，两组间也未见差异。

R2pulses：维持期去除脉冲治疗对骨髓复发率显示非劣效性

在R2pulses中，共有1430例ALL患者接受了随机分配的治疗方案，54例（3.6%）未接受。结果显示，在方案内分析中，未给予脉冲治疗组有162例骨髓复发（脉冲治疗组76例，无脉冲治疗组86例），5年累积复发率分别为9.0%（7.1~11.4）和 11.1%（9.0~13.7），HR为 1.19（95% CI，0.87~ 1.62），P=0.27，5年差异为11.7%（-1.5% 至 4.1%），即落在5%的非劣效性界值内。虽然无脉冲治疗组的EFS较差（方案内HR为1.35（95% CI，1.05~1.74），P=0.021），但复发差异较小且不显著（方案内HR为1.24（95% CI，0.96~1.62），P=0.10）。

一级横幅1

尽管随机化干预未改善治疗结果，但与以往试验相比，本研究通过非随机化方式降低化疗强度，使治疗相关死亡率有所降低。研究发现缩短地塞米松暴露时间并不能减少诱导治疗期间的毒性，高剂量甲氨蝶呤也未能预防CNS复发。虽然维持期去除脉冲治疗在骨髓复发率方面显示出非劣效性，但在低强度治疗方案的患者中，可能仍存在复发风险增加的情况。

该研究的局限性在于其多因素随机化设计，这种设计可能因未预见的、可能是偶然的因素交互作用，使得结果难以解释，尤其是在亚组分析方面。未来对于 BCP - ALL 的治疗，有望通过在现有治疗方案中加入免疫疗法来进一步降低毒性反应。然而，目前对于CNS复发问题的解决较为困难，因为缺乏专门针对CNS的新药物，除了可能的 CAR-T 细胞疗法外，未来可能需要开发能够更好地穿透CNS的新靶向或免疫治疗药物。

综上所述，UKALL 2011 研究为儿童及年轻成人ALL和LBL的治疗方案优化提供了重要证据，提示当前标准治疗方案在毒性控制和疗效维持方面具有稳健性，同时也为未来的治疗方向提供了新的思路和启示。

参考文献

Amy A. Kirkwood, MSc1; Nicholas Goulden, MBBS, FRCPath2; John Moppett, MBBS, FRCPath3; et al. High-Dose Methotrexate in Children and Young Adults With ALL and Lymphoblastic Lymphoma: Results of the Randomized Phase III Study UKALL 2011. Journal of Clinical Oncology. Accepted February 4, 2025; Published April 7, 2025.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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