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【白血病·淋巴瘤】免疫检查点抑制剂所致免疫治疗相关血小板减少症研究进展

04月25日

作者：朱文杉、童娟

来源：白血病·淋巴瘤

免疫检查点抑制剂（ICI）是一种能够增强针对肿瘤的内源性免疫反应的单克隆抗体，可以阻断免疫调节检查点受体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡受体配体1（PD-L1），通过恢复T细胞免疫功能在多种肿瘤治疗中取得良好效果，但在提高患者生存率的同时，也会出现一种新的自身免疫样毒性，称为免疫相关不良事件（irAE）。irAE可以影响多个器官及系统，其中皮肤和胃肠道最常受累，还可累及肺、肝脏、肾脏及内分泌系统等。ICI对血液系统也可以造成irAE，常见的不良反应包括免疫治疗相关血小板减少症（irTCP）、溶血性贫血、噬血细胞综合征及再生障碍性贫血等，其中以irTCP和溶血性贫血最为常见。文章就使用ICI后发生irTCP的发病机制、流行病学、诊断和治疗进展等进行综述。

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免疫检查点信号通路及主要ICI

目前ICI的靶点主要包括CTLA-4和PD-1或PD-L1和PD-L2。CTLA-4又称CD152，与CD28共享B7分子配体。CTLA-4的配体比CD28具有更多的亲和力，可以触发T细胞的无反应性。CTLA-4通过不同的机制向T细胞传递抑制信号，阻断其效应功能，包括减少T细胞受体（TCR）信号转导、阻断细胞周期进程和减少白细胞介素（IL）-2的产生。PD-1或PD-L1和PD-L2是近年来发现的负性共刺激分子，其结构和功能类似于CILA-4，PD-1在活化的T淋巴细胞中上调，并在与PD-L1和PD-L2结合时为T细胞活化提供抑制性信号。

目前已有多种ICI获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肿瘤的免疫治疗，其作用机制不尽相同。伊木匹单抗通过阻断CTLA-4导致辅助性T细胞增加和调节性T（Treg）细胞免疫抑制活性降低；帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗则选择性阻断PD-1受体，并通过活化的T细胞、B细胞、单核细胞和自然杀伤细胞抑制其表达；阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗可抑制PD-L1与T细胞上PD-1受体的结合，从而降低T细胞静止状态，激活抗肿瘤免疫应答。

irTCP患者外周血中负性协同刺激分子PD-1及PD-L1的表达

irTCP是一种血液系统常见的自身免疫性疾病，其特征是免疫介导的血小板破坏增加和血小板生成受损。ICI使用过程中引起的irTCP属于继发性血小板减少症。有研究表明，除血小板自身抗体外，异常的T细胞免疫，尤其是CD8 +细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在ITP的发病机制中起着至关重要的作用。研究显示，与健康对照组相比，irTCP患者的CD4 + T和CD8 + T淋巴细胞上PD-1的表达、血浆中可溶性PD-1（sPD-1）的浓度均显著增高，而ITP患者树突细胞上PD-L1和PD-L2的平均荧光强度则显著降低。PD-L1和PD-L2在树突细胞上的表达减少及血浆中sPD-1的表达增加则可能会参与T淋巴细胞与抗原呈递细胞之间的信号转导通路，从而引起T淋巴细胞的自身活化，导致ITP的发生。

irTCP的流行病学特征

irTCP是一种罕见的irAE，近年多项研究表明，其发生率为0.50%~1.83%，一旦发生，严重程度往往可达4级或更高。在2019年欧洲的一项描述性观察性研究中，共纳入了35例与抗PD-1/PD-L1治疗相关的血液系统irAE的患者，其中33例（94%）接受抗PD-1/PD-L1单药治疗，2例接受了纳武利尤单抗联合口服化疗。结果显示，35例患者中，免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血和中性粒细胞减少症是最常见的不良事件（各9例，各占26%）。ITP一般发生在用药后早期，中位时间为用药后41（14~321）d，11%患者可能最终死亡。与抗PD-1/PD-L1单药治疗相比，以CTLA-4单抗（伊匹利单抗）为基础的治疗（单药治疗或与PD-1单抗联合治疗）中位发病时间更早（23 d比47.5 d， P=0.006）。54%患者为男性，最常见的是黑色素瘤和癌症使用ICI治疗后的患者，发病年龄在59~66岁。

irTCP的发病机制

目前认为irAE的发生是ICI对PD-1/PD-L1或CTLA-4通路产生作用后，耗尽的T细胞被重新激活，继而引发炎症而引起的。其他免疫细胞在这一过程中也可能发生作用，包括产生可能介导毒性的抗体的B细胞。但irTCP确切的发病机制目前仍未完全明确。首先，目前最可信的理论是T细胞激活后，耗尽的CD4 +辅助性T细胞和CD8 +细胞毒性T细胞的再活化激活炎症途径，最终导致造血干细胞受损、巨核细胞成熟和血小板增殖功能障碍；其次，ICI诱导的抗血小板抗体产生可促进血小板破坏，在ICI诱导的血小板减少症患者中检测到高水平的抗血小板抗体可以支持这一点；另外，辅助性T细胞分泌不同的细胞因子，这些细胞因子在血小板的减少中起到一定作用；再者，癌症患者的血小板PD-L1的表达显著增加，这可能成为基于抗PD-L1治疗的易感靶点。因此接受PD-L1治疗的患者血液中表达PD-L1的血小板数量显著减少。

irTCP的诊断标准

irTCP和原发性免疫性血小板减少症（ITP）一样，需要进行排他性诊断，并且由于缺乏特异性检测很难诊断。使用ICI治疗的患者，治疗后出现任何程度的血小板减少，都需要考虑ICI诱导的血小板减少症可能。一般需进行骨髓检查以排除肿瘤的骨髓转移或者发生继发性血液系统疾病；其次，进一步完善相关检查排除其他引起血小板减少的原因，如其他药物引起的血小板减少（如肝素诱导的血小板减少、化疗药物引起的骨髓抑制等）、风湿系统疾病、感染、血栓性血小板减少性紫癜及弥散性血管内凝血等；此外血小板相关IgG滴度高也可能有助于诊断ICI诱导的血小板减少症。另外，在ICI给药期间和之后输注血小板的疗效不佳，表明可能是ICI导致的血小板减少。

irTCP的防治进展

目前国际上有多种irAE的管理指南，这些指南与2019年美国血液学年会发布的针对与ICI无关的ITP管理十分相似。美国临床肿瘤学会（ASCO）指南中指出，根据严重程度进行分级治疗是免疫性血小板减少症的现行原则。ITP 1级（血小板计数<100×10⁹/L）时ICI不需要停药，同时应进行密切临床随访和实验室评估；ITP 2级（血小板计数<100×10 ⁹/L）时应暂停ICI治疗，直到血小板计数恢复到1级不良反应，口服皮质类固醇（每天0.4~1.0 mg/kg的泼尼松或等效物）2~4周和（或）联合使用丙种球蛋白（IVIG）。如再次使用ICI，不建议调整剂量，因为irAE不是剂量依赖性。对于3级（<50×10⁹/L）或4级不良反应（<25×10⁹/L），ICI治疗必须明确停药，直到恢复到1级不良反应，同时给予高剂量皮质类固醇和（或）大剂量静脉IVIG，如果血小板计数不能恢复正常，则必须永久性停用ICI。如果之前的皮质类固醇和（或）IVIG治疗不成功，后续治疗可以选择包括利妥昔单抗、脾切除术、血小板生成素受体激动剂或更强效的免疫抑制剂等。

在我国发布的《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》中，对irTCP的诊治及预防进行了详细解释。共识中对irTCP的诊断及治疗与上文提及的多项指南基本相似，需特别指出的是，在irTCP治疗前应对血小板减少的病因及出血风险程度进行评估，这是选择治疗措施的基础。在治疗期间，应尽可能纠正其他可能导致血小板减少的因素，如改善营养状况、纠正出凝血异常、预防及控制感染等。

既往多项研究表明，irAE与患者总生存（OS）期的改善密切相关，但目前关于irTCP和OS的文献并不多。在Haddad等的一项研究中指出，相较于与ICI无关或不明原因的血小板减少症患者，发生3级及以上irTCP患者的OS均更短（ P<0.05）。研究还显示3级及以上的irTCP与较差的OS之间存在关联，造成这一差异的原因可能是irTCP患者在临床上发生出血事件的风险显著增加，这些事件可能直接导致ICI停止使用或死亡。但这一研究存在一定的局限性，仍需进行后续更大规模的前瞻性研究进行验证。

小结

irAE是使用ICI后可能危及生命的严重临床并发症，而irTCP又是其血液学不良反应中最常报道的不良事件之一，需引起足够重视。ICI所致血小板减少缺乏特异性的诊断标准且其潜在机制至今未完全明确，仍需进一步研究，以提高早期发现这一不良事件的能力，从而改善患者的预后。

参考文献

朱文杉,童娟. 免疫检查点抑制剂所致免疫治疗相关血小板减少症研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2025,34(03)：189-192.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20230807-00015