首页 > 文章详情

李文瑜教授：泽布替尼在非生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤中的疗效研究取得新进展

05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占所有非霍奇金淋巴瘤的约30%。尽管以R-CHOP为基础的治疗方案在DLBCL的治疗中取得了显著进展，但仍有约40%的患者会出现复发或原发性难治性疾病。基因表达分析研究表明，DLBCL可分为生发中心B细胞样（GCB）DLBCL、活化B细胞样（ABC）DLBCL和未分类病例，其中ABC亚型与更差的预后相关。此外，部分患者表现为具有侵袭性的双表达DLBCL，其特征是MYC和BCL-2蛋白的过表达。BTK抑制剂通过阻断B细胞受体（BCR）信号通路中的BTK，已被批准用于治疗多种B细胞淋巴瘤。泽布替尼是一种新型、高选择性的BTK抑制剂，与其它BTKi相比，具有更少的非靶向效应，可能介导不良事件。近期，Leukemia & Lymphoma杂志发表了一项研究，旨在通过分析四项单臂研究的汇总数据，评估基因突变对泽布替尼在DLBCL患者中的疗效影响。本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

研究方法

本研究汇总了来自四项单臂研究（BGB-3111-AU-003、BGB-3111-207、BGB-3111_GA101_Study_001、BGB-3111-213）的数据，共纳入121例复发/难治性（R/R）非GCB DLBCL患者。其中两项研究将泽布替尼作为单药治疗（n=79），另外两项研究将泽布替尼与抗CD20单抗（奥妥珠单抗或利妥昔单抗）联合使用（n=42）。所有患者均接受泽布替尼推荐的Ⅱ期剂量，即每日两次160mg或每日一次320mg。研究的探索性终点包括根据2014年国际非霍奇金淋巴瘤工作组标准评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，还评估了泽布替尼在非GCB-DLBCL患者中携带影响BCR和NF-κB信号通路的基因突变（CD79A/B、MYD88、CARD11、TNFAIP3、BCL10）以及在高表达MYC和BCL2的患者中的反应相关性。

研究结果

本研究入组患者中位随访时间在不同研究间有所差异。在进行生物标志物分析的样本数量方面，基因表达分析（GEP）结果显示56例（46.3%）患者可评估，DNA测序数据可用于79例（65.3%）患者。

泽布替尼的总体疗效

汇总的非GCB-DLBCL患者（n=121）的ORR为29.8%。在非GCB-DLBCL患者中，单药治疗（ORR=30.4%）与联合治疗（ORR=28.6%）的ORR相似。在有GEP亚型数据的非GCB-DLBCL患者中，ORR为39.3%，与整体研究人群相当。与GCB-DLBCL或未分类患者相比，确认的ABC-DLBCL患者的ORR为42.9%，而GCB-DLBCL或未分类患者为14.3%（P=0.15）。

CD79B突变对疗效的影响

CD79B突变在79例患者中检出率为31.6%，其中大多数（84.0%）发生在免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）区域。携带CD79B突变的患者对泽布替尼的反应显著更好（ORR=60.0%），与野生型（WT）人群（ORR=25.9%）相比差异显著（χ2检验：P=0.004）。在ITAM区域突变的患者中，61.9%对泽布替尼有反应，而WT或非ITAM突变的患者为27.6%（χ2检验：P=0.005）。CD79B突变患者的中位总生存期（OS）显著长于WT等位基因患者（29.6个月 vs 8.4个月；log-rank检验：P=0.02），无进展生存期（PFS）也有延长趋势（5.6个月 vs 3.3个月；log-rank检验：P=0.13）。

BCR/NF-κB通路突变对疗效的影响

在8例BCL10突变患者中，仅1例（12.5%）对泽布替尼产生缓解，而54例WT等位基因患者中有28例（39.4%）产生缓解（χ2检验：P=0.13）。在13例CARD11突变患者中，4例（30.8%）对泽布替尼产生缓解，与66例WT肿瘤患者中的25例（37.9%）相比无显著差异（χ2检验：P=0.63）。21.5%的非GCB-DLBCL患者存在MYD88L265P突变，但与非L265P MYD88突变患者相比，缓解率无差异（χ2检验：P=0.32）。然而，携带CD79B突变的患者，无论是单独存在还是与MYD88L265P共存，对泽布替尼的治疗反应均优于WT CD79B患者（χ2检验：p=0.04）。

TCL1A高表达对疗效的影响

与TCL1A低表达患者相比，高表达患者对泽布替尼的反应更好（ORR：53.6% vs 25.0%，χ2检验：P=0.03），中位PFS更长（5.5个月 vs 2.5个月，log-rank检验：P=0.01），OS也有延长趋势（11.8个月 vs 4.8个月，log-rank检验：P=0.12）。进一步分析显示，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者的TCL1A表达水平更高（Kruskal-Wallis检验：P=0.002）。在泽布替尼单药治疗的患者中，TCL1A高表达患者与低表达患者相比，ORR（52.2% vs 23.8%，χ2检验：P=0.05）、PFS（5.5个月 vs 2.6个月，P=0.002）和OS（9.9个月 vs 4.9个月，P=0.06）均显著更好。在接受泽布替尼联合抗CD20抗体治疗的患者中，TCL1A高表达患者的ORR显著更高（60.0% vs 28.6%，χ2检验：P=0.03），但在PFS或OS方面未观察到差异。

MYC/BCL2高表达对疗效的影响

在56例非GCB-DLBCL患者中，BCL2高表达患者的ORR更高（57.1% vs 21.4%，Fisher精确检验：P<0.01），且中位PFS更长（5.3个月 vs 2.8个月，log-rank检验：P=0.03），OS也有延长趋势（9.9个月 vs 6.1个月，log-rank检验：P=0.21）。然而，仅MYC高表达与对泽布替尼治疗的反应之间无相关性（χ2检验：P=0.27）。在18例同时高表达BCL2和MYC的患者中，61%对泽布替尼治疗有反应（ORR：61.1% vs 28.9%，Fisher精确检验：P=0.021），但生存结果与低表达BCL2和MYC的患者相似（中位PFS：5.4个月 vs 3.6个月，log-rank检验：P=0.16；中位OS：9.9个月 vs 7.3个月，log-rank检验：P=0.32）。

研究结论

本研究结果表明，泽布替尼在非GCB-DLBCL患者中具有一定的临床疗效，尤其是在携带CD79B突变、共表达（BCL2/MYC）DLBCL或TCL1A高表达的患者中。这些发现为开发DLBCL的精准治疗方案提供了依据，并提示泽布替尼治疗在某些非GCB-DLBCL患者中可能获得更好的治疗效果。然而，研究的局限性在于其回顾性设计、样本量较小、随访时间不一致以及使用了不同的突变分析平台。未来需要进行更多随机、前瞻性的临床试验来进一步验证这些结论。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

本研究综合评估了非GCB-DLBCL患者对泽布替尼的反应、BCR通路基因突变的影响以及泽布替尼与抗CD20抗体联合治疗的潜在机制。研究发现，与GCB或未分类DLBCL患者相比，ABC-DLBCL患者的ORR虽未达到统计学显著性，但有更高的趋势，这可能与样本量较小有关。CD79B基因突变在非GCB-DLBCL样本中较为常见，且主要发生在ITAM区域，这些突变通过抑制受体介导的内吞作用增强细胞表面BCR表达。与野生型CD79B肿瘤相比，携带CD79B突变的肿瘤对泽布替尼的反应更频繁，这与之前关于伊布替尼的研究结果一致。尽管如此，仍有部分野生型CD79B肿瘤对泽布替尼有反应，这表明可能存在未被定义的遗传通路或非遗传机制导致这些患者对BCR通路的依赖。

在本研究中，仅MYD88突变并未导致对泽布替尼的显著不同缓解率。然而，当CD79B突变与MYD88突变共存时，肿瘤对泽布替尼的反应更好。这表明，破坏BCR信号通路的CD79B突变，无论是单独存在还是与MYD88突变共存，都可能使肿瘤对泽布替尼更敏感。此外，尽管ABC-DLBCL中NF-κB通路的持续激活通常与突变有关，但本研究中，与野生型等位基因患者相比，携带CARD11、BCL10或TNFAIP3突变的患者对泽布替尼的缓解率并无显著差异。此外，尽管BCL2/MYC共表达在ABC-DLBCL中更为常见，并且与R-CHOP治疗的不良预后相关，但在本研究中，高BCL2表达和/或BCL2/MYC共表达的患者对泽布替尼的反应率和生存时间更好。

在本研究中，TCL1A在DLBCL患者中的高表达与对泽布替尼的更好反应呈正相关。尽管在非GCB-DLBCL中，TCL1A的高表达与不良预后相关，但其原因尚不清楚。TCL1A作为AKT激酶的共激活因子，介导正常的细胞生长和存活信号，但其失调可能导致淋巴瘤发生和癌症进展。TCL1A在非GCB-DLBCL中高表达导致不良预后的具体机制尚不清楚。非GCB-DLBCL的特征是通过MYD88与持续激活的BCR之间的癌基因串扰进行慢性BCR信号传导，使肿瘤细胞高度依赖BTK来持续激活NF-κB通路。TCL1A的过表达可能导致AKT的磷酸化及其下游靶标的磷酸化，从而导致NF-κB信号通路的持续激活。抑制AKT上游的靶标可能有助于缓解这些效应，但需要进一步研究。

总之，本研究结果为泽布替尼在非GCB-DLBCL患者中的临床益处提供了证据，尤其是在携带CD79B突变、共表达（BCL2/MYC）DLBCL或TCL1A高表达的患者中。这些数据为开发DLBCL的精准治疗方案奠定了基础，并提示泽布替尼治疗在某些非GCB-DLBCL患者中可能获得更好的治疗效果。

参考文献

Liu Y, Ma X, Wu X, et al. Zanubrutinib is effective in non-germinal-center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma with mutated CD79B, high TCL1A expression, or over-expressed MYC/BCL-2[J]. Leukemia & Lymphoma, 2024, 65(8): 1079-1089.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-jj

05月08日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

泽布替尼在非生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤中的疗效研究取得新进展

05月08日

杜艳芳

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

泽布替尼在非GCB-DLBCL患者中的临床益处提供了证据，尤其是在携带CD79B突变、共表达（BCL2/MYC）DLBCL或TCL1A高表达的患者中

05月08日

刘敏

濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占所有非霍奇金淋巴瘤的约30%。