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李文瑜教授：泽布替尼联合免疫化疗方案或可成为新诊断MYD88突变弥漫大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗新选择

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种生物学行为多样的恶性肿瘤，患者的治疗反应和预后差异显著。MYD88和CD79B基因突变在DLBCL中频繁出现，与肿瘤的发生、发展及预后紧密相关。特别是MCD亚型，这一亚型以MYD88和CD79B基因突变以及NF-κB信号通路的激活为特征，通常预后较差。MCD亚型DLBCL患者接受R-CHOP治疗时预后较差，突显寻找替代治疗策略的紧迫性。众多研究表明，MCD型DLBCL非常依赖B细胞受体信号通路，阻断布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可以有效破坏该通路，从而产生抗淋巴瘤的效果。是高选择性BTK抑制剂，可以与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，因而抑制BTK活性。基于此，本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对一项泽布替尼联合免疫化疗方案或可成为新诊断MYD88突变DLBCL患者的单中心回顾性研究（已发表于Blood杂志）进行深入解析与点评，详情如下。

研究背景

DLBCL患者中，存在MYD88突变的患者通常对传统的R-CHOP一线免疫化疗反应不佳，预后较差。泽布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过作用于MYD88信号通路，有望改善治疗反应。

研究目的

本单中心回顾性研究旨在评估泽布替尼联合标准R-CHOP方案在新诊断的MYD88突变DLBCL患者中的临床疗效。

研究方法

本研究回顾性分析了20例新诊断的DLBCL患者，这些患者均通过二代测序证实存在MYD88突变，并接受了泽布替尼联合标准R-CHOP方案治疗。研究分析了患者的基线特征、治疗方案及临床结局，包括最佳完全缓解率（CRR）、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。采用单因素分析评估预后因素对治疗结局的影响。

研究结果

共纳入20例患者，其中男性17例（85%），平均年龄60.8岁（范围：26-78岁）。40%（8/20）的患者年龄≤60岁，60%（12/20）的患者年龄>60岁。根据Hans算法，85%（17/20）的患者被归类为非生发中心B细胞（non-GCB）亚型。值得注意的是，40%（8/20）的患者存在大包块（>5cm），40%（8/20）的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，45%（9/20）的患者出现B症状。结外受累非常常见，影响了90%（18/20）的患者，其中45%（9/20）的患者存在两个或以上部位受累。在国际预后指数（IPI）评分中，35%（7/20）的患者评分为0-1（低危），25%（5/20）的患者评分为2（中低危），15%（3/20）的患者评分为3（中高危），25%（5/20）的患者评分为4-5（高危）。此外，一半的患者（10/20）同时存在CD79B突变。

所有受试者均接受了泽布替尼联合R-CHOP治疗。其他治疗包括自体干细胞移植（ASCT）25%（5/20）、放疗45%（9/20）以及中枢神经系统预防25%（5/20）。观察到的最佳CRR为75%（15/20）（95% CI, 50.9%-91.3%），ORR为90%（18/20）（95% CI, 68.3%-98.8%）。

中位随访时间为16个月，PFS率为60.9%（12/20）（95% CI, 41.6%-89.1%），OS率为76.2%（15/20）（95% CI, 58.1%-99.9%）。单因素分析显示，所评估的因素（年龄、Ann Arbor分期、IPI、结外受累、LDH水平、CD79B突变）均未显著影响CRR（P＞0.05）。此外，这些因素在PFS方面也未表现出显著差异（log-rank P > 0.05，所有分层因素）。因此，泽布替尼的加入可能克服了这些常见不良预后因素的不利影响。

研究结论

将泽布替尼纳入标准一线治疗方案，在治疗新诊断的MYD88突变DLBCL患者中显示出良好的疗效。这些结果表明，泽布替尼可作为这一患者群体的潜在治疗选择之一。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

近年来，随着全外显子测序和深度测序等高通量技术的发展，人们对DLBCL的发病机制和疾病易感性的认识更加深入。有研究发现，在多种Ｂ细胞肿瘤中有功能活化的髓样分化因子88（MYD88）L265P基因突变，这种突变导致信号通路的异常激活，提示MYD88的异常可能与DLBCL的发生、发展及预后有关。

另有研究表明，存在一些可被直接或间接抑制的治疗靶点，如myddosome复合物中的IL-1R相关激酶1（IRAK1）和IRAK4，下游信号转化生长因子β相关激酶1（TAK1），BCR通路的Bruton酪氨酸蛋白激酶（BTK），MYD88-TLR9-BCR超复合物中的TLR9，以及同时被激活的PI3K/AKT/mTOR和HCK通路中的成分。在这些靶点中，关于BTK抑制剂的研究最多。一代BTK抑制剂伊布替尼+R-CHOP（I-RCHOP）的PHOENIX三期试验虽未达到主要PFS终点，然而对肿瘤样本的事后基因表达分析显示，MCD和N1亚型的DLBCL患者具有较好的EFS和OS。泽布替尼作为第二代BTK抑制剂，从化学结构进行优化，相对于一代BTK抑制剂而言，具有更持久的BTK抑制作用和更精准的靶向选择，在临床应用中具有更好的安全性。

本研究结果进一步证实了泽布替尼联合R-CHOP方案在新诊断的MYD88突变DLBCL患者中的疗效和安全性。最佳CRR达到75%，ORR达到90%，显示出该联合方案在治疗这类患者时的显著优势。单因素分析显示，常见的不良预后因素如年龄、Ann Arbor分期、IPI、结外受累、LDH水平和CD79B突变等均未对治疗效果产生显著影响，这可能意味着泽布替尼的加入在一定程度上克服了这些因素的不利影响，为高危患者提供了新的治疗希望。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，这是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能影响结果的普遍性和统计学意义。其次，缺乏对照组，无法直接比较泽布替尼联合R-CHOP方案与其他治疗方案的疗效差异。未来需要进行更大规模的前瞻性随机对照研究，以进一步验证泽布替尼联合R-CHOP方案在新诊断的MYD88突变DLBCL患者中的疗效和安全性，并探索其在不同亚型和预后因素中的作用机制。

总之，泽布替尼联合R-CHOP方案在新诊断的MYD88突变DLBCL患者中显示出良好的疗效和安全性，为这一患者群体提供了一种新的治疗选择。随着更多研究的开展，泽布替尼有望在DLBCL的治疗中发挥更重要的作用。

参考文献

Huang W, Xiao X, Chen X, et al. Efficacy of Zanubrutinib Combined with Immunochemotherapy in Newly Diagnosed MYD88-Mutated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Single-Center Study[J]. Blood, 2024, 144: 6528.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-momo

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