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李文瑜教授：泽布替尼联合方案治疗R/R PCNSL有效且安全，尤其肿瘤负荷较高患者获益更多

04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%，占所有脑瘤的2~3%。PCNSL是一类仅脑实质、软脑膜、眼睛或脊髓受累，无中枢神经系统（CNS）以外部位受累的淋巴瘤。PCNSL中90%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。大剂量甲氨蝶呤联合化疗方案是PCNSL的一线治疗推荐。然而，传统的治疗模式仍存在一定的改善空间。BTK抑制剂等靶向药物的出现，为PCNSL提供了新的治疗思路。基于此，本文特邀广东省人民医院肿瘤医院李文瑜教授对一项泽布替尼联合方案治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（R/R PCNSL）的研究进行深入解析与点评，详情如下。

研究背景

R/R PCNSL患者通常预后不良。基于伊布替尼的联合治疗方案已显示出有前景的疗效，但存在脱靶效应和部分患者出现耐药性。本研究回顾性评估了基于第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼的联合治疗方案在R/R PCNSL中的疗效和安全性。

研究方法

研究回顾性分析了2021年4月至2024年1月期间接受泽布替尼治疗的23例R/R PCNSL患者。主要研究终点为总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括完全缓解率（CRR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和不良事件（AEs）。根据国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组标准评估反应。使用NCI常见毒性标准（第5.0版）对AEs的严重程度进行分级。采用经过验证的下一代测序（NGS）面板分析BCR通路基因或其他实体瘤相关基因的突变状态。

研究结果

截至2024年1月15日，中位随访时间为17.0个月（范围：2~33个月）。ORR、CRR和DCR分别为78.3%、39.1%和91.3%。中位PFS为31.0个月，中位OS尚未达到。与生发中心B细胞样（GCB）组相比，非GCB组显示出更高的ORR（76.9% vs 66.7%）和CRR（46.2% vs 33.3%）。

多变量分析显示，总体缓解（与无缓解相比，HR=0.20，P=0.027）、泽布替尼使用时间长（≥6个月与2-5个月相比，HR=0.07，P=0.009）和难治性疾病状态（与复发性疾病状态相比，HR=0.12，P=0.014）是PFS的独立影响因素。

最常见的突变基因是MYD88（15/17，88.2%）、PIM1（9/17，52.9%）、CD79B（8/17，47.1%）、ETV6（7/17，41.2%）、BTG1（5/17，29.4%）和GNA13（5/17，29.4%）。MYD88/CD79B的突变状态对PFS和OS无影响。研究从11例患者中获得了肿瘤突变负荷（TMB）信息。中位TMB为15.96（范围：3.82~28.11）mut/Mb。Kaplan-Meier分析显示，TMB较高的患者（≥15.96 mut/Mb）在接受泽布替尼治疗后PFS显著更长（P=0.005）。

未发现≥3级和严重的治疗相关不良事件（TEAEs）。最常见的TEAEs为血液学毒性（8/23，34.8%）和皮疹（5/23，21.7%）。

研究结论

研究表明，泽布替尼方案治疗R/R PCNSL有效且安全。建议延长泽布替尼的使用时间以维持治疗反应。TMB较高的患者从泽布替尼方案中获益更多。

专家点评

李文瑜教授

医学博士、主任医师、硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院-淋巴瘤科-行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
从事肿瘤临床工作20年，长期从事淋巴瘤的诊断治疗，具有丰富的淋巴瘤诊治经验。
开展恶性淋巴瘤发病机制、临床诊断、临床治疗技术等的研究。积极申请科研课题，已经申请到广东省人民医院科研基金及广东省科技计划项目、广东省自然基金及国家自然基金。发表论文20余篇

研究显示，50~69岁的PCNSL患者进行治疗后，平均OS为35个月，大多数患者无法治愈。在过去的几十年里，PCNSL的治疗已经发生了变化，但目前还没有关于最佳治疗方案的统一共识。在1980年代初期，因为局部放疗可增加辐射端口外区域的复发，新诊断的PCNSL患者常应用全脑放疗（WBRT）治疗。WBRT治疗的ORR为90%，但OS仅为12~18个月。为了进一步改善临床结果，在1980年代和1990年代将化疗添加到WBRT中，如环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松，但效果不佳，部分原因是无法有效渗透血脑屏障。随后HD-MTX与WBRT联合使用取得了突破性进展，中位OS改善至30~60个月，5年生存率为30%~50%。然而接受放化疗的患者出现神经毒性，表现为精神运动减慢、记忆功能障碍、行为改变、步态共济失调和尿失禁，导致功能严重下降。60岁以上的患者尤其容易受到神经毒性的影响。

临床仍在持续探索可降低毒副作用，提高疗效的方法，靶向制剂的出现带来了新的可能。B细胞抗原受体（BCR）NF-κB通路中MYD88 和CD79B在PCNSL的突变率高达90%，BTK抑制剂可降低NF-κB信号通路的活性并在一系列B细胞恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用。如何穿透血脑屏障发挥药物作用，是PCNSL最主要的问题之一。新一代BTKi泽布替尼具有较高的血脑屏障透过率（42.7%）。一项回顾性研究纳入5例PCNSL患者，其中5例接受泽布替尼联合利妥昔单抗的治疗，1例患者接受泽布替尼单药治疗，治疗后所有患者均获得CR。对于R/R PCNSL，经过泽布替尼联合方案的治疗，60%的患者达到CR。

在本研究中，泽布替尼联合方案在R/R PCNSL患者中展现出显著的疗效和良好的安全性。研究结果显示，ORR达到78.3%，CRR为39.1%，DCR高达91.3%，中位PFS为31.0个月，而中位OS尚未达到。这些数据表明，泽布替尼联合方案能够为R/R PCNSL患者带来持久的疾病控制和生存获益。此外，研究还发现，TMB较高的患者在接受泽布替尼治疗后，PFS显著更长。同时，泽布替尼的使用时间越长，患者的PFS也越长，这表明延长泽布替尼的治疗时间可能有助于维持治疗反应。

总体而言，泽布替尼联合方案为R/R PCNSL患者提供了一种新的治疗选择，尤其对于肿瘤负荷较高的患者，这种方案可能带来更大的获益。未来的研究可以进一步探索泽布替尼与其他药物的联合应用，以期为PCNSL患者提供更有效的治疗策略。

参考文献

Wang Y, Han J, Yin S, et al. Bruton’s tyrosine kinase inhibitor zanubrutinib-based regimens in relapsed/refractory primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system[J]. Leukemia & Lymphoma, 2025: 1-10.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-momo

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