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复发/难治性双打击和双表达淋巴瘤：CD19 CAR-T细胞疗法能否带来治疗转机？

04月22日

整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯

双表达淋巴瘤（DEL）和双打击淋巴瘤（DHL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的高危亚型，具有较差的预后。近年来，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗DLBCL方面取得了显著进展，但其在DEL和DHL患者中的疗效仍需进一步验证。尽管部分研究显示CAR-T细胞疗法在DHL和DEL患者中具有较高的缓解率，但由于样本量较小且缺乏长期随访数据，其疗效的普适性仍需进一步验证。基于此，近期Blood Cancer Journal杂志发表了一项多中心回顾性分析，旨在评估CD19靶向CAR-T细胞疗法在复发/难治性DHL和DEL患者中的生存结局，并探讨CAR-T细胞治疗后复发患者的预后。本文将重点整理该研究的主要发现，以飨读者。

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本研究为一项多中心回顾性分析，数据收集自2015年至2021年期间，来自美国13个学术机构的408例复发/难治性DLBCL患者的病历资料。研究分为两个比较分析：一是DHL与非DHL的比较，二是DHL、DEL与其他亚型的三组比较。DHL定义为存在MYC和BCL-2和/或BCL-6基因重排的患者，DEL定义为免疫组化显示MYC（>40%）和BCL-2（>70%）表达增加且无MYC或BCL-2基因重排的患者。主要研究终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

患者特征

研究共纳入408例患者，其中DHL患者80例，非DHL患者328例。DHL组中有一小部分患者（6例）存在MYC/BCL-6重排。DHL组患者在细胞起源（COO）方面以生发中心B细胞（GCB）亚型为主（87.2%），显著高于非DHL组（44.5%）。DHL组患者的LDH水平升高比例（80.4%）也高于非DHL组（62.8%）。此外，DHL组患者更倾向于在二线治疗中使用CAR-T细胞疗法（20.0%），而非DHL组为10.4%。

在DHL、DEL与其他亚型的三组比较中，共纳入333例患者，其中DHL患者80例，DEL患者74例，其他亚型患者179例。DHL组患者的GCB亚型比例最高（87.2%），DEL组次之（58.1%），其他亚型组为54.7%。DHL和DEL组患者的LDH水平升高比例分别为80.4%和74.6%，显著高于其他亚型组（58.4%）。DEL组患者的疾病负荷较大，诊断时存在大包块疾病的比例最高（39.7%），DHL组为31.2%，其他亚型组为21.2%。

表1. DHL对比DEL与其他（非DHL和非DEL）患者的人口统计学和临床特征

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毒性反应

CRS的发生率在DEL组最高（72.7%），但与DHL组（66.3%）和非DHL组（68.3%）相比无统计学差异（P=0.664）。然而，3级或4级CRS的发生率在DHL组最高（17.5%），DEL组为13.0%，非DHL组为10.0%（P=0.192）。ICANS的发生率在DEL组也略高，但同样未达到统计学显著性（P=0.526）。这些毒性反应的发生率与LDH水平升高无明显相关性。

缓解率

DHL组与非DHL组的缓解率无显著差异，DHL组的总缓解率（ORR）为69%，非DHL组为66%（P=0.7），完全缓解（CR）率分别为49%和48%（P=0.8）。在DHL、DEL与其他亚型的三组比较中，ORR分别为69%、64%和66%（P=0.8），CR率分别为49%、42%和48%（P=0.6）。尽管DEL组的缓解率有下降趋势，但未达到统计学显著性。

PFS和OS

中位随访时间为17.7个月。DHL组与非DHL组的中位PFS分别为7.5个月和6.2个月（P=0.2），中位OS分别为21个月和未达到（P=0.6）。在DHL、DEL与其他亚型的三组比较中，中位PFS分别为7.5个月、6.2个月和9.0个月（P=0.35），中位OS分别为未达到、19.1个月和25.7个月（P=0.8）。多变量分析（MVA）显示，DHL与非DHL相比，PFS和OS均无显著差异（PFS的HR为0.8，95%CI 0.5-1.3，P=0.35；OS的HR为0.9，95%CI 0.6-1.4，P=0.6）。然而，接受≥2线治疗、使用桥接治疗以及LDH水平升高均与较差的PFS和OS相关。
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图1. CAR-T暴露后的生存率

图2. 根据缓解深度的PFS和OS

CAR-T细胞治疗后复发患者的预后

DHL组患者的复发率低于非DHL组（50% vs 58.3%，P=0.083）。DHL组患者在CAR-T细胞治疗后复发后的中位OS为2.7个月，显著低于非DHL组的6.0个月（P=0.02）。在DHL、DEL与其他亚型的三组比较中，DHL组患者的疾病进展后中位OS最短（2.7个月），DEL组为6个月，其他亚型组为5.8个月（P=0.04）。
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图3. DHL对比DEL 相比，CAR-T 进展后的OS

结论

本研究是迄今为止最大规模的关于复发/难治性DHL和DEL患者接受CD19靶向CAR-T细胞疗法的多中心回顾性分析。研究结果表明，CAR-T细胞疗法在DHL和DEL患者中的疗效与非高危DLBCL患者相当，甚至在某些情况下显示出更好的趋势。然而，DHL患者在CAR-T细胞治疗后复发后的预后极差，中位OS不足3个月。这表明，尽管CAR-T细胞疗法在DHL和DEL患者中具有一定的疗效，但对于这些高危患者，仍需开发更有效的后续治疗方案。未来的研究应重点关注DHL患者在CAR-T细胞治疗后复发的机制，并探索新的治疗靶点和联合治疗策略，以改善这一高危人群的预后。

参考文献

Zurko J, Shouse G, Torka P, et al. Double hit/double expressor lymphomas: a multicenter analysis of survival outcomes with CD19-directed CAR T-cell therapy[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 375-377.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda