编译：飞鸟
来源：肿瘤资讯
背景
乳腺癌一直是全球女性恶性癌症中的一号杀手。研究认为外源或内源的雌激素或孕激素会影响乳腺癌的患病风险。体外受精（IVF）治疗过程会暂时降低雌激素和孕激素水平，并在激发阶段强烈地升高激素水平，因此人们一直担心IVF可能会增加乳腺癌的患病风险。
以往有一些关于IVF影响乳腺癌风险的研究，但由于其随访期太短，或研究中没有纳入低孕人群，所得出的结果不足以给出结论。为了研究IVF刺激卵巢对女性后续罹患乳腺癌风险的长程影响，荷兰癌症中心流行病学与统计学部进行了本项研究。
研究方法
在1995和1996年，一个接受过不孕治疗的女性队列（OMEGA研究）被筛选出来，该队列包括了荷兰的12个体外受精临床中心从1983年至1995年间开始体外受精（IVF）卵巢刺激治疗的女性（IVF组），以及4个临床中心从1980年至1995年间开始非体外受精（非IVF）治疗的女性（非IVF，对照组）。大部分非IVF组的女性进行过输卵管手术、低剂量卵巢刺激子宫内受精（IUI）、激素治疗（如克罗米酚）或为从IVF组退出的女性。IVF组及非IVF组的女性都具有相似的低孕诊断结果（图1）。总共25108名女性被纳入分析队列。
1997年至2000年间，合格的女性对象需完成一份风险因素问卷，并提交同意记录医疗数据及报告未来疾病发生的知情同意。该问卷记录了受试者的生育史、受孕治疗、外源激素的使用情况、生活方式因素以及家族癌症病史。研究者记录对象的低孕诊断、改善受孕能力的手术过程、每例IVF或ICU的流程、日期、剂量、使用的受孕药物的类型等信息。研究者收集了95.7%的队列人群从1989年至2013年间的癌症发生情况。标化发病比（SIR）等于队列中观测到的发病人数与预期人数的比例。另外，本文还约定了IVF组、非IVF组、普通人群的乳腺癌发病率计算方法，危害比（HR）及95%置信区间（95%CIs）的计算方法。
图1 筛选OMEGA研究队列用以评估IVF治疗后的乳腺癌患病风险
结果
组外比较：IVF组或非IVF组的乳腺癌患病风险与普通人群没有显著差别
与非IVF组对照（SIR：1.00[95%CI：0.88-1.15]）或普通人群相比，IVF组的乳腺癌患病风险没有增加（SIR：1.01[95%CI：0.93-1.09]）（表2）。在IVF组或非IVF组中，SIR均没有随着治疗后时间的延长而增加（IVF组≥20年SIR：0.92 [95%CI: 0.73-1.15]; 非IVF组≥20年SIR：1.03[95%CI: 0.82-1.29]）。在IVF组中每十万女性的乳腺癌实际发病数为163.5人，相比于普通人群为163.3人。在IVF组中，乳腺癌和原位管癌的综合SIR为1.01，非IVF组为0.98，同样没有显著差别（P=0.7）。
第一次受精治疗时的年龄不会显著影响SIR。但是，在未生育过的女性人群中（SIR：0.86 [95%CI: 0.76-0.97]），SIR显著地低于经产女性（SIR：1.10 [95%CI: 1.02-1.20]）（P<0.001）。
表2乳腺癌与原位管癌发生率及其与普通人群的比较
组间比较：IVF组与非IVF组对照乳腺癌患病风险没有差别
如表3所示，IVF组与非IVF组对照（风险比HR：1.01[95%CI:0.86-1.19]）乳腺癌患病风险没有显著差别。
同时，为了考察包括IVF治疗及治疗次数、激素用量、IVF治疗的响应性、是否经产妇等因素对患癌风险的影响趋势，研究者进行了多个亚组分析：
1. 将IVF 组与没有接受过IVF、IUI、克罗米酚或其他任何受孕药的亚组进行比较，HR同样没有显著增加（HR：1.08[95%CI:0.87-1.34]）。
2. 在IVF组内，研究者考察了IVF治疗次数对乳腺癌风险的影响，发现当IVF治疗次数增加时，患癌风险会有显著降低趋势（P for trend<0.001），且当IVF次数在7次及以上（HR：0.55[95%CI:0.39-0.77]）时与仅接受1-2次IVF治疗相比患癌风险显著降低。
3. 分析FSH 及hMG外用激素的用量影响，发现当使用瓶数增加时，HR表现出显著降低的趋势。
4. 在IVF组内，相较于对第一次IVF治疗响应正常（卵泡收集数≥4个）的女性，对于第一次治疗响应不良（卵泡收集数<4个）的女性的HR显著降低（HR：0.77[95%CI:0.61-0.96]）。
5. 在整个队列中，经产妇相较于未分娩女性的患癌风险显著上升（HR：1.35[95%CI:1.16-3.73]）。在35岁及以上才第一次生育的女性的患癌风险显著高于25岁以下就生育的女性（在年龄至35-39岁间时HR：1.73[95%CI:1.30-2.30]；在年龄至40岁及以上时HR：2.52[95%CI:1.71-3.73]）。
表3 浸润型乳腺癌发病风险与受孕治疗及生育特征的关系
结论
综上所述，通过对历史队列长达21年的随访及分析表明，使用体外受精治疗与非体外受精治疗相比并不会增加女性患乳腺癌的风险。相比体外受精治疗这一因素，其他因素，如第一次生育年龄大小、受孕治疗中使用的激素量大小等因素对患癌风险的影响更加显著。值得注意地是，研究发现接受IVF次数增多时，患乳腺癌的风险反而有显著降低趋势，与以往的认知是相反的。
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责任编辑：Lilith
参考文献
JAMA. 2016;316(3):300-312. doi:10.1001/jama.2016.9389
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