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4.17 每日资讯：南医大&复旦团队发现肺癌治疗新策略：重编程免疫微环境增强疗效； PARP 抑制剂他拉唑帕利新适应症国内申报

04月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今日要闻

1. 南医大&复旦团队发现肺癌治疗新策略：重编程免疫微环境增强疗效

2. PARP 抑制剂他拉唑帕利新适应症国内申报上市

3. 促进顺铂耐药性！南方医科大学：逆转肺癌患者顺铂耐药性的潜在治疗靶点

4. Cell | 郭春君团队揭示肠道微生物产生新型胆汁酸通过拮抗雄激素受体调节肿瘤免疫

5. Adv Sci | 侯健/陆婷婷团队揭示染色体外环状DNA驱动多发性骨髓瘤耐药

1. 南医大&复旦团队发现肺癌治疗新策略：重编程免疫微环境增强疗效

4月11日，南方医科大学/复旦大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting PFKFB4 Biomimetic Codelivery System Synergistically Enhances Ferroptosis to Suppress Small Cell Lung Cancer and Augments the Efficacy of Anti-PD-L1 Immunotherapy”。本研究中，研究人员提出了一种仿生药物共递送系统的新型治疗策略，该系统可同时将紫杉醇和靶向 PFKFB4 的小干扰 RNA（siRNA）递送至小细胞肺癌细胞和组织。

这些发现表明，该系统能够诱导小细胞肺癌细胞发生铁死亡，从而增强其对紫杉醇的敏感性。此外，它还能促进小细胞肺癌免疫微环境中免疫细胞的浸润和细胞因子的分泌，有效激活抗肿瘤免疫反应。与抗 PD-L1 抗体联合使用时，可进一步增强抗肿瘤免疫反应。这些结果表明，仿生共递送系统不仅能诱导铁死亡以增强紫杉醇的疗效，还能重新编程小细胞肺癌免疫微环境，从而增强抗 PD-L1 免疫治疗的效果，为小细胞肺癌提供了一种有前景的新治疗策略。

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2. PARP 抑制剂他拉唑帕利新适应症国内申报上市

4月16日，辉瑞甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊（talazoparib）新适应症上市申请获CDE受理。据推测，此次申报适应症为胚系BRCA（gBRCA）突变的HER2阴性乳腺癌，该产品已于2023年11月在国内获批用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），成为国内第6款上市的PARP抑制剂。

他拉唑帕利具有独特的PARP酶抑制+PARP捕获双重作用机制，2018年首次获FDA批准用于gBRCAm乳腺癌。目前国内PARP抑制剂市场已有奥拉帕利（阿斯利康）、尼拉帕利（再鼎医药）等5款药物获批，此次新适应症若获批将进一步丰富乳腺癌精准治疗选择。值得注意的是，该药2023年6月已在美获批联合恩扎卢胺治疗mCRPC，展现其在多癌种中的应用潜力。

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3. 促进顺铂耐药性！南方医科大学：逆转肺癌患者顺铂耐药性的潜在治疗靶点

南方医科大学/复旦大学联合团队在《Advanced Science》发表创新性研究，开发了一种靶向PFKFB4的仿生共递送系统，可同时递送紫杉醇和PFKFB4 siRNA至小细胞肺癌（SCLC）组织。该系统通过双重作用机制：一方面诱导铁死亡增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性，另一方面通过激活JAK-STAT通路重塑"冷"肿瘤免疫微环境。研究证实，该系统能显著促进免疫细胞浸润和细胞因子分泌，与抗PD-L1抗体联用时产生协同增效作用，为克服SCLC化疗耐药和免疫治疗响应率低的临床难题提供了新方案。

该研究创新性地采用红细胞膜包裹的纳米颗粒（RBCM-cRGD）实现药物靶向递送，通过转录组分析揭示其通过JAK-STAT信号通路激活免疫微环境的关键机制。实验显示，该系统处理组的树突细胞和巨噬细胞中p-JAK1和p-STAT1表达显著升高，证实了其免疫调节功能。这种"化疗-基因治疗-免疫治疗"三位一体的策略，不仅解决了紫杉醇单药疗效有限的问题，更通过铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡将"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤，显著提升PD-L1抑制剂疗效，为SCLC的二线治疗提供了具有临床转化前景的新范式。（来源：转化医学网）

4. Cell | 郭春君团队揭示肠道微生物产生新型胆汁酸通过拮抗雄激素受体调节肿瘤免疫

2025年4月15日，来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院 (Weill Cornell Medicine, Cornell University) 的郭春君研究组 (第一作者为金文兵，肖乐怡博士) 在Cell上在线发表题为Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity的研究论文，在这篇研究论文中，作者结合胆汁酸代谢组学与合成生物学，对207种潜在的微生物胆汁酸羟类固醇脱氢酶(HSDH)进行了功能分析，成功鉴定出56种新型胆汁酸，并发现其中一类胆汁酸是有效的雄激素受体(AR)拮抗剂，能够调控与AR相关的基因表达，且具有明确的人体相关性，并进一步展示了其中一种胆汁酸以依赖于CD8+ T细胞中AR信号通路的机制抑制肿瘤的发生进展，同时增强免疫检查点抑制剂(anti-PD-1)的治疗效果。

在此基础上，作者对肿瘤微环境中的免疫细胞进行了单细胞测序，发现胆汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA处理组的肿瘤微环境免疫细胞中具有干细胞特性的CD8+ T细胞比例显著增加，并且流式分析也显示分离到的naïve CD8+ T细胞以及肿瘤微环境中的CD8+ T在3-oxo-Δ4,6-LCA的作用下均相比于对照组表现出更强的干细胞特性。（来源：BioArt）

5. Adv Sci | 侯健/陆婷婷团队揭示染色体外环状DNA驱动多发性骨髓瘤耐药

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授与生命科学技术学院陆婷婷研究员课题组在Advanced Science发表了题为Enhancer Extrachromosomal Circular DNA ANKRD28 Elicits Drug Resistance via POU2F2-Mediated Transcriptional Network in Multiple Myeloma的研究成果，揭示了染色体外环状DNAANKRD28 (eccANKRD28) 作为增强子在多发性骨髓瘤药物耐受中的重要作用。

研究团队通过整合H3K27ac ChIP-seq、单细胞转录组（scRNA-seq）、单细胞染色质可及性（scATAC-seq）及CUT&Tag等多组学技术，系统解析了eccANKRD28的表观遗传调控机制。实验证实，eccANKRD28作为活性增强子与转录因子POU2F2特异性结合，进而招募RUNX1/2形成三元复合物，直接激活IRF4、BCL2等关键耐药基因的表达。该调控网络在细胞实验、动物模型和临床队列中得到多维度验证，揭示了VRd方案耐药的分子基础。

该研究首次从表观遗传学视角明确了染色体外环状DNA在MM耐药中的功能，揭示了eccANKRD28-POU2F2-RUNX1/2转录调控网络在肿瘤耐药机制中的关键作用，尤其强调了eccDNA作为增强子通过表观遗传方式参与肿瘤耐药的重要性。该研究提出的血清eccANKRD28可作为非侵入性液体活检标志物，协助临床预测VRd治疗效果并指导个体化精准治疗。这不仅为理解多发性骨髓瘤耐药提供了全新的视角，也提示我们未来可以针对eccDNA进行药物设计，从表观遗传角度解决肿瘤耐药问题。（来源：BioArtMed）