ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）作为罕见亚型，其治疗面临脑转移控制和耐药突变等关键挑战。近期，同济大学附属东方医院周彩存教授团队在Journal of Clinical Oncology 杂志发表了一项关于他雷替尼（Taletrectinib）治疗ROS1阳性NSCLC的研究成果，该研究整合了TRUST-I和TRUST-II两项关键的Ⅱ期临床试验数据，结果显示，他雷替尼在初治患者中客观缓解率达88.8%，中位无进展生存期45.6个月，对G2032R耐药突变和脑转移患者同样有效。
2025年ELCC大会上，美国Misako Nagasaka教授汇报了采用匹配调整间接比较（MAIC）方法对比他雷替尼和克唑替尼的研究，与上述研究结果一致，他雷替尼在ROS1阳性NSCLC患者中展现出临床治疗优势和安全性，为ROS1阳性NSCLC的治疗带来新的希望。
上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 前任主任委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
ROS1阳性NSCLC临床特征及治疗预后分析
ROS1基因融合于2007年首次被报道为致癌驱动突变，其通过持续激活激酶结构域致使细胞分化、增殖和存活异常，在NSCLC中的发生率约为0.9%-2.6%。此类患者具有显著临床特征：女性占比高、确诊年龄较年轻（中位50岁）、初诊即为晚期（III-IV期）、组织学以腺癌为主且大多无吸烟史。约1/3患者初诊时已存在脑转移，既往接受过治疗者脑转移率可高达50%，这严重威胁生存预后。第一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相较于化疗虽显著提升了客观缓解率（ORR）并延长了中位无进展生存期（PFS），但近半数患者仍会继发中枢神经系统转移，且容易出现G2032R等获得性耐药突变（发生率为30%-40%）。
当前临床迫切需要兼具强效颅内应答、持久疾病控制、耐药突变抑制能力且安全性更佳的新型治疗方案。基于此，他雷替尼（Taletrectinib）作为新一代ROS1 TKI，通过TRUST-I和TRUST-II两项关键II期研究的整合分析，探索其在晚期ROS1阳性NSCLC治疗中的潜在价值，重点评估其对脑转移病灶的穿透效率、对G2032R突变的抑制活性以及对神经系统安全性的改善程度。
多中心分层队列设计验证他雷替尼临床疗效
TRUST-I和TRUST-II系列研究对新型二代ROS1酪氨酸激酶抑制剂他雷替尼在ROS1阳性NSCLC中的临床应用进行了探索。TRUST-I为中国多中心开放标签单臂研究，设有TKI初治（队列1）与克唑替尼经治失败（队列2）两个队列；TRUST-II扩展为全球多中心研究，其注册队列包含TKI初治（队列1）和既往接受过一种获批ROS1 TKI（克唑替尼或恩曲替尼）治疗的经治患者（队列2）。
主要终点为独立评审委员会（IRC）确认的客观缓解率（cORR），次要终点有疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS），对基线有可测量脑转移灶的患者额外评估颅内客观缓解率（IC-ORR）。
初治患者ORR达88.8%，经治患者ORR达55.8%
患者特征
截至2024年6月7日，TRUST-I和TRUST-II研究的汇总疗效分析涵盖了273例ROS1阳性NSCLC患者。其中TKI初治患者160例（TRUST-I占比66.3%，TRUST-II占33.8%），TKI经治患者113例（TRUST-I占58.4%，TRUST-II占41.6%）。总体人群中位年龄56.0岁，女性占57.1%，66.7%无吸烟史，70%患者ECOG PS评分为1，多数为IV期腺癌，17%患者来自西方国家。TKI初治亚组中20.0%曾接受化疗，23.1%存在基线脑转移；TKI经治亚组37.2%曾接受化疗，48.7%存在基线脑转移，超90%曾接受克唑替尼治疗，约9%曾使用恩曲替尼。
疗效数据
主要终点：
TKI初治患者的cORR为88.8%（95% CI: 82.8 - 93.2），含CR 8例、PR 134例，DCR为95.0%（95% CI: 90.4 - 97.8）；
TKI经治患者的cORR为55.8%（95% CI: 46.1 - 65.1），含CR 5例、PR 58例，DCR为87.6%（95% CI: 80.1 - 93.1）。
关键次要终点：
TKI初治患者的中位DOR为44.2个月（95% CI: 30.4 - 未达到[NR]），36个月DOR率为57.7%，中位PFS为45.6个月（95% CI: 29.0 - NR），36个月PFS率为52.6%，中位OS未达到，36个月OS率为66.3%；
TKI经治患者的中位DOR为16.6个月（95% CI: 10.6 - 27.3），12个月DOR率为61.1%，中位PFS为9.7个月（95% CI: 7.4 - 12.0），12个月PFS率为39.7%，中位OS未达到，12个月OS率为77.5%。
脑转移亚组中：
TKI初治伴基线脑转移患者（n=17）的IC-ORR为76.5%（95% CI: 50.1 - 93.2），颅内DCR为88.2%（95% CI: 63.6 - 98.5）；
TKI经治伴基线脑转移患者（n=32）的IC-ORR为65.6%（95% CI: 46.8 - 81.4），优于瑞普替尼（38%），颅内DCR为93.8%（95% CI: 79.2 - 99.2）。在13例基线存在G2032R突变的TKI经治患者中，他雷替尼的ORR为61.5%（8/13）。
安全性数据
接受他雷替尼的患者常见不良事件以胃肠道事件（腹泻64%，恶心46%，呕吐44%）以及AST（72%）和ALT（68%）升高为主，多为1-2级；神经系统事件包括头晕（21%）、味觉障碍（15%）和头痛（11%），绝大多数为1级；9%患者因ALT升高需减量，5%因AST升高减量，6.5%患者因不良事件停药，仅3%与药物相关；30%患者发生任何级别的严重TEAE，其中7.7%与治疗相关，3例死亡（肝功能衰竭、肺炎、肝功能异常各1例）被认为与治疗相关。
他雷替尼治疗ROS1阳性NSCLC的突破性价值与临床意义
该研究结果与Misako Nagasaka教授在ELCC大会公布的MAIC分析共同证实，新一代ROS1抑制剂他雷替尼在ROS1阳性NSCLC治疗中展现出三大核心突破：
1. 疗效优异，显著提升现有治疗标准
TKI初治患者：他雷替尼ORR达88.8%，中位PFS达45.6个月，且36个月总生存率高达66.3%，首次实现ROS1阳性晚期NSCLC患者超半数长期生存的可能。
TKI经治患者：针对耐药人群，他雷替尼仍保持55.8%的ORR，尤其对G2032R耐药突变亚组ORR达61.5%，填补了现有TKI后线治疗的空白。
脑转移控制：IC-ORR在初治和经治患者中分别达76.5%和65.6%，为高脑转移负荷患者提供更优选择。
2. 安全性优势保障长期用药
他雷替尼通过优化ROS1/TrKB靶点选择性，将治疗相关停药率降至6.5%，显著低于克唑替尼（约15%）。MAIC分析特别指出，其视觉障碍发生率更低，且3级及以上ALT/AST升高比例可控（<10%），为长期用药提供保障。
3. 方法学创新推动罕见靶点研究
针对ROS1阳性NSCLC患者稀少的挑战，TRUST系列研究采用全球多中心分层设计（纳入17%西方人群），结合MAIC等高级统计方法，首次实现跨研究数据可比性，为罕见靶点药物开发建立新范式。Nagasaka教授强调，这种创新方法未来可拓展至脑膜转移等传统临床试验排除人群的研究。
基于现有证据，他雷替尼有望成为ROS1阳性NSCLC一线治疗的新标准，尤其适用于脑转移或耐药突变高风险患者。目前其III期确证性研究（NCT04395677）正在进行，以进一步验证其在TKI初治患者中的疗效和安全性优势。随着更多研究数据的积累，他雷替尼有望成为ROS1阳性NSCLC治疗领域的新标准治疗方案，为患者带来更多的治疗选择和希望。
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1.Pérol M, Li W, Pennell NA, et al. Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2500275. doi: 10.1200/JCO-25-00275. Epub ahead of print. PMID: 40179330. 2.https://mp.weixin.qq.com/s/hvT2pcTe6vuGVQUOPyujDQ
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