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“巨噬来袭”： CAR-T之后，CAR-M细胞疗法在乳腺癌中崭露头角？

04月02日

编译：肿瘤资讯

来源：Nature Medicine

乳腺癌是HER2过表达最常见的实体瘤之一，近年来，嵌合抗原受体（CAR）细胞疗法备受关注，尤其在血液肿瘤领域取得突破性成果。然而，CAR-T疗法在实体瘤中受限于肿瘤免疫微环境（TME）及靶点异质性，疗效受阻。

近日，《自然医学》（Nature Medicine）在线发表了全球首项基于CAR巨噬细胞（CAR-M）的I期临床研究结果，为乳腺癌等HER2过表达实体瘤的治疗带来了新思路。研究评估了CT-0508——一种工程化抗HER2 CAR-M细胞的安全性与初步疗效。共纳入14例晚期HER2阳性实体瘤患者，其中8例为乳腺癌患者。结果显示，在HER2 IHC 3+人群中，有44.5%患者在治疗8周后实现疾病稳定（SD），同时伴有外周血ctDNA下降、肿瘤微环境的免疫激活及T细胞克隆扩增。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

CAR-T之后，CAR-M能否破局实体瘤？

过去十年，CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了突破，但在实体瘤治疗中疗效受限。原因包括肿瘤抗原异质性、免疫细胞难以穿透肿瘤微环境（TME）、以及局部免疫抑制状态的存在。

为克服这些难点，研究者开始关注免疫系统中的其他“玩家”——巨噬细胞。作为先天免疫的重要成员，巨噬细胞天然分布于各种组织，尤其在实体瘤中数量丰富，且具备吞噬、促炎反应、抗原呈递等功能。因此，CAR-M成为极具前景的新一代细胞治疗工具。

研究设计与方法学：首次人体试验

本项I期临床试验注册编号为NCT04660929，为一项单臂、开放标签、多中心研究。主要入组对象为HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）的晚期实体瘤患者，肿瘤类型包括乳腺癌、胃食管癌、涎腺癌、胆管癌和卵巢癌等（图1）。

图1. 研究设计与流程图

研究不使用淋巴清除化疗。CT-0508来源于患者外周血单核细胞，经过诱导分化为巨噬细胞后，利用腺病毒载体（Ad5.F35）转导抗HER2的CAR序列，并制成可注射的细胞产品。给予方式分为两组：一组采用分次输注，另一组采用单次大剂量输注。

CT-0508在所有受试者中均成功制造，平均细胞活性86.4%、纯度86.8%、CAR转导效率79.3%。在体外，CT-0508表现出显著的抗HER2肿瘤细胞杀伤能力，尤其是对AU565和SKOV3细胞株。同时，在与HER2抗原共孵育后，CT-0508大量分泌TNF、IL-6、IL-1β、CCL5等炎症因子，显示其具备强烈的免疫激活潜能（图2）。

图2. CT-0508细胞产品的活性、纯度与CAR表达流式检测

研究结果：安全性良好，HER2高表达患者受益更大

研究共制造并输注14份CT-0508细胞产品。所有患者均未发生剂量限制性毒性（DLT）或严重级别（≥3级）的细胞因子释放综合征（CRS），仅部分患者出现轻度发热、头痛等1~2级不良反应。整体安全性优异，且治疗可在门诊完成，无需住院（表1）。

表1. 不良事件（TEAEs）及CT-0508相关安全性数据

在13位可评估疗效的患者中，4位在8周后达到了“疾病稳定（SD）”，全部为HER2 IHC 3+患者，对应稳定率为44.5%；而HER2 2+患者均表现为疾病进展（PD）（图3A）。此外，部分患者ctDNA水平下降，靶病灶体积缩小，提示存在一定免疫活性（图3B~D）。

图3. 患者疗效结果、ctDNA变化及肿瘤负荷动态

机制探索：CAR-M“重塑”肿瘤免疫环境

研究团队还深入分析了治疗后肿瘤组织的变化。CAR-M在输注后迅速从外周血中清除，并成功进入肿瘤组织。在92%的肿瘤活检样本中可检测到CT-0508。
进一步分析发现，CAR-M诱导了TME中抗原呈递、趋化因子表达、T细胞炎症标记等一系列免疫活化信号的上调（图4A~C）。尤其是在HER2高表达并达成SD的患者中，CD8+ T细胞克隆明显扩增，并向活化细胞毒性表型偏移，表现为GZMB、PRF1、IFNG等基因表达显著升高，提示CAR-M具备“引导”体内T细胞参与抗肿瘤免疫的能力（图4F~H）。

图4. TME重塑及T细胞克隆扩增分析结果

机制假说与优化方向：持久性是关键

尽管CAR-M展现出令人振奋的潜力，研究仍存在一些局限。首先，CAR-M在肿瘤内的持续时间较短，绝大多数患者仅在早期活检中检测到CAR-M浸润。其次，虽然治疗激活了T细胞，但也伴随T细胞衰竭标记的上升，提示免疫抑制状态仍可能存在。
针对这些问题，研究者建议未来可尝试：

采用CAR单核细胞（如CT-0525）延长细胞半衰期；
联合免疫检查点抑制剂以防T细胞衰竭；
采用多次给药或维持疗法提升持续疗效。

结论

CT-0508作为全球首个进入临床的CAR巨噬细胞疗法，在晚期HER2阳性实体瘤患者中展现出良好的安全性和初步疗效。通过激活肿瘤局部免疫环境、增强T细胞反应，CAR-M有望成为突破实体瘤免疫治疗瓶颈的重要手段。

尽管疗效仍需在更大规模试验中验证，但本研究奠定了CAR-M疗法在人类实体瘤治疗领域的临床基础，为下一代细胞治疗打开了新的大门。

参考文献

Reiss, K.A., Angelos, M.G., Dees, E.C. et al. CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03495-z

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

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