2025年欧洲肺癌大会（ELCC）已于当地时间3月26日在法国巴黎召开。作为胸部肿瘤领域备受瞩目的国际学术盛会之一，2025年的大会以“推动科学、教育与临床实践”为核心，聚焦肺癌的精准治疗、多学科协作与创新疗法，汇聚了全球肺癌诊疗的最新研究进展和成果。
一、 EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗：机遇与挑战并存的治疗格局
EGFR-TKI经历了从一代到三代的迭代，第三代EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，显著提升了中位无进展生存期（PFS）至18-20个月[1]。尽管第三代EGFR-TKI的应用带来了显著的生存获益，临床医生仍在不断探索创新的治疗方案，以实现患者“更长的生存期”和“更高的生活质量”的双重目标。真实世界数据显示，1/4的接受奥希替尼前线治疗的EGFR NSCLC患者因为死亡无法接受二线治疗[2]，这突显了一线治疗策略优化重要性。近年来，新型药物和联合治疗模式为 EGFR突变NSCLC患者的治疗提供了新的思路，为疗效的进一步提升和延缓耐药提供了有效手段。最新的NCCN 2025 V3版NSCLC(NCCN 2025 V3)[3]诊疗指南推荐了包括埃万妥单抗联合兰泽替尼与奥希替尼联合化疗的联合治疗方案。总体而言，尽管EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗已取得显著进展，基于患者对于疗效改善的迫切需求和对生存延长的期望，临床需要寻求更优的治疗策略。
二、埃万妥单抗联合方案：引领EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的OS生存新标准
1、既往数据回顾：
MARIPOSA研究的主要终点数据首次在2023 ESMO大会报道并发表在The New England Journal of Medicine [4]，引起了肿瘤学界的广泛关注，后续MARIPOSA研究延长随访在一系列全球重磅学术会议上进行了关键数据的持续公布，疗效方面：对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；HR = 0.70 (95% CI, 0.58–0.85)，P < 0.001）;埃万妥单抗+兰泽替尼ORR达88%，7%患者达到CR，中位DoR超过2年，较奥希替尼组延长9个月中位缓解持续时间（DoR分别为25.8个月和16.8个月）; 埃万妥单抗联合兰泽替尼组有超过两倍的患者实现了3年的颅内PFS；3年颅内DoR为51% （奥希替尼为0%）。在具有高危特征的亚组中（脑转移、肝转移、基线TP53共突变和ctDNA阳性），埃万妥单抗联合兰泽替尼均更具优势，较对照组mPFS提高半年左右；埃万妥单抗+兰泽替尼显著降低了获得性MET扩增和EGFR依赖性耐药的发生率, 并降低小细胞转化相关耐药发生率； 安全性方面： 埃万妥单抗+兰泽替尼安全性与既往报道一致，不良事件多为1-2级；两组4-5级AE发生率相当；常见的不良事件主要发生在前4个月，IRR主要发生在C1D1，多种预防性管理策略显著降低不良事件发生率。
2、MARIPOSA总生存期结果及埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案的皮肤AE管理COCOON 研究的数据公布
(1) 埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌：III期MARIPOSA研究的最终总生存期结果（摘要号4O）
埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌：III期MARIPOSA研究的最终总生存期结果[5]。中位随访时间37.8个月，埃万妥单抗+兰泽替尼中位OS仍未达到，而奥希替尼的中位OS为36.7个月，联合疗法在总体生存方面显示出统计学意义和临床意义的显著性改善（HR，0.75；95%CI，0.61-0.92；P<0.005）。在36个月时，埃万妥单抗联合兰泽替尼组有60%的患者存活，而奥希替尼组为51%。埃万妥单抗 +兰泽替尼在预设亚组中观察到和总体患者一致的OS获益。
首次后续治疗结果显示，74%的患者接受了二线治疗，这表明接受一线埃万妥单抗+兰泽替尼，后期接受长期治疗方案是可行的。
中位随访37.8个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼组有两倍的患者实现了3年的颅内PFS（36% vs18%），相比于奥希替尼显示出临床意义的改善，并且具有持久的颅内疗效，相比于奥希替尼有改善的icDoR; 这一方面体现了埃万妥单抗独特的免疫介导机制，可能因为其强力的全身控制有助于对脑转移的控制，且可能因为中枢神经系统转移导致血脑屏障（BBB）透漏，允许大分子进入。
(2) 预防埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的中到重度皮肤不良事件：COCOON 研究的初步成功（摘要号：10MO）
探索埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗模式下的加强皮肤管理的COCOON研究也取得了初步成功[6]。研究结果显示，与标准皮肤管理相比，加强皮肤管理（COCOON DM）显著降低了（50%）第12周≥2级研究者关注的皮肤不良反应（DAEI）的发生率（38.6% vs 76.5%; OR，0.19 [95% CI，0.09-0.40]; P<0.0001）。这一加强皮肤管理方案的成功实践，将进一步完善埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全管理模式策略。多种预防性管理策略显著降低不良事件发生率，有效提升联合治疗的安全性和便利性
小结：
埃万妥单抗联合兰泽替尼是首个且唯一一个在一线治疗携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中相比奥希替尼显著降低死亡风险的疗法。与奥希替尼相比，mOS改善预计超过1年。这些结果进一步确立了埃万妥单抗联合兰泽替尼在该人群中的新标准治疗地位，将改变EGFR突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗格局。MARIPOSA研究在纳入最佳治疗管理之前实现了显著的总生存期，而多种预防性管理策略和皮下剂型的改进显著降低不良事件发生率进一步优化了患者的用药体验，将更有效提升联合治疗的安全性和便利性。
三、 前沿动态：2025 ELCC大会EGFR敏感突变晚期NSCLC其它关键研究进展
1、在FLAURA2研究中，评估接受一线治疗的奥希替尼联合铂类-培美曲塞治疗的EGFRm晚期NSCLC患者中，培美曲塞暴露对获益-风险的特征(摘要号-53P)
FLAURA2研究是一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，首次探讨了第三代EGFR TKI联合化疗在EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗中的应用。该研究的中期分析结果显示[7]，与单一使用奥希替尼相比，奥希替尼联合化疗在一线治疗中显著延长了EGFR经典突变患者的mPFS约9个月，且疾病进展或死亡的风险降低了38%。
此次ELCC会议上也公布了在FLAURA2研究中接受一线奥希替尼联合化疗治疗的患者中，按照培美曲塞暴露量进行的获益-风险特征分析[8]。研究结果显示，培美曲塞维持治疗的暴露时长为3-9个月、9-18个月和≥18个月的三个亚组的患者中位PFS分别为24.7个月、27.6个月和30.6个月，说明随着培美曲塞治疗时间的延长，患者的PFS有延长的趋势。评估培美曲塞维持治疗的时间和优化获益-风险特征的进一步研究，将支持个性化治疗。
2、伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC患者的疗效与安全性研究FOCUS-A 最新研究结果 (摘要号-62P)
FOCUS-A研究研讨了TKI联合抗血管生成治疗模式在EGFR经典突变一线治疗中的应用，其结果首次公布在2024年ELCC会议上。研究结果显示[9]，在入组的22例L858R突变患者中，安罗替尼联合伏美替尼组的研究者评估的ORR达到95.45%，其中21例患者达到部分缓解（PR），1例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。今年的ELCC会议上也公布了这一研究的最新数据，研究结果显示[10]，在入组的40例初治患者中，ORR为87.5%，DCR为100%，中位PFS为25.1个月。在16例（40%）基线CNS转移患者中，ORR为87.5%（95%CI，61.7 - 98.5），DCR为100%。此外，一项中国注册研究结果显示[11]，在16例L858R突变患者中，安罗替尼联合伏美替尼组的研究者评估的ORR为90.9%，DCR为100%。由于这一联合疗法表现出的优异疗效，TKI联合抗血管生成治疗模式有望为EGFR经典突变尤其是结局次优的L858R突变NSCLC的一线治疗带来新的前进方向。
总结
尽管目前三代EGFR TKI已是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择，但联合治疗通过多种信号通路共同作用，可以延迟耐药发生，延长DOR，从而最大限度地提升治疗效果。在EGFR敏感突变的一线治疗，埃万妥单抗联合兰泽替尼基于创新性的联合作用机制，革新chemo-free方案而不影响后续治疗，并展现持久颅内疾病控制，延长了总体生存期，成为第一个也是唯一一个在EGFR突变的一线治疗中，相较于当前标准治疗方案显著提高生存获益的治疗方案，与奥希替尼相比，mOS改善预计超过1年。安全性方面，不良事件主要为1-2级，大多数发生在前4个月，且多种预防性管理策略显著降低不良事件的发生率，有效提升了联合治疗的安全性和便利性。
在联合治疗模式的探索中，精准筛选适合接受联合治疗的目标人群是当前的核心任务之一。与此同时，联合治疗的最佳联用方案和序贯模式仍需进一步优化。不同疾病、患者个体差异及治疗阶段对联合治疗方案的设计和实施有着深远影响。此外，联合治疗的毒副作用管理也不容忽视，需要进一步探索有效的管理策略，优化治疗方案并加强监测与干预，降低毒副作用的发生率和严重程度。
[1] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018,378(2): 113-125.
[2] J.K. Sabari, et al. Overall Survival After Treatment With First-line Osimertinib for EGFR-mutant Advanced NSCLC in the US.2024 WCLC EP.12A.03.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines).Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2025. January 14, 2025. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1450
[4] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.
[5] Zhixin, Yang. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) Advanced NSCLC: Final Overall Survival (OS) from the Phase 3 MARIPOSA Study. 2025 ELCC, Abstract 4O.
[6] Nicolas Girard, Preventing Moderate-To-Severe Dermatologic Adverse Events in First-Line EGFR-Mutant Advanced NSCLC Treated With Amivantamab Plus Lazertinib: Early Success of the COCOON Trial. 2025 ELCC, Abstract 10MO.
[7] Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.
[8] Characterisation of benefit-risk by pemetrexed (pem) exposure in patients (pts) with EGFRm aNSCLC treated with 1L osimertinib (osi) + platinum-pem in FLAURA2. 2025 ELCC Abstract 53P.
[9] B Han, et al. Furmonertinib combined with anlotinib as the first-line treatment in patients with EGFR exon 21 Leu858Arg mutation: Results from FOCUS-A study. 2024 ELCC. 15P.
[10] B Han, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. 62P.
[11] Zhou Jin，et al. Firmonertinib plus anlotinib for first-line treatment of advanced EGFR L858R mutated non-small cell lung cancer. 2025 ELCC. 75P.
CRC Code: EM-179340
Approved Date: 2025-03-27
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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