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新一代BCL2抑制剂Sonrotoclax单药治疗R/R MZL，或能成为兼具优异缓解率与良好耐受性的新选择

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

百字文摘

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，目前仍无法治愈的，大多数患者在缓解后会经历反复复发。因此，开发对MZL患者有效且可耐受的新疗法至关重要。Sonrotoclax（BGB-11417）作为新一代BCL-2抑制剂，可与BCL2结合并抑制其活性。一项Ⅰ/Ⅰb期剂量递增和扩展研究探索了Sonrotoclax（BGB-11417）治疗复发/难治性MZL（R/R MZL）的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，以供大家学习。

MZL主要分为三种亚型：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和结节边缘区淋巴瘤（NMZL）。MZL的发病机制与B细胞受体信号通路、细胞凋亡调控异常以及慢性抗原刺激等因素密切相关。由于其生物学特性的异质性，MZL的临床表现多样，患者可能会出现淋巴结肿大、脾肿大、贫血、血小板减少等。尽管初始治疗可能使MZL患者获得缓解，但大约20%的患者在2年内经历复发或疾病进展，中位总生存期仅为3-5年。MZL的传统治疗方法包括化学免疫治疗、利妥昔单抗维持治疗等，但这些治疗方案在R/R MZL患者中的疗效有限，且可能伴随较大的毒副作用。因此，开发新型、有效的治疗策略对于改善R/R MZL患者的预后至关重要。

研究方法

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在进行的、首次在人体中开展的Ⅰ/Ⅰb期剂量递增和扩展研究，涉及多种B细胞恶性肿瘤。本分析重点探讨了Sonrotoclax在R/R MZL患者中的安全性、耐受性和疗效。

患者与剂量

入组的R/R MZL患者将接受不同剂量的Sonrotoclax治疗，剂量包括40 mg、80 mg、160 mg、320 mg和640 mg每日一次，并在3天内逐步增加剂量至目标剂量。在达到目标剂量后的21天内，研究者将进行剂量限制性毒性（DLT）评估。

主要研究目的是确定Sonrotoclax的安全性和耐受性；扩展阶段的次要研究目的是根据总缓解率（ORR，定义为部分缓解[PR]或更好）评估BGB-11417的活性。疗效评估依据2014年Lugano标准，不良事件（AEs）报告依据CTCAE v5.0，肿瘤溶解综合征（TLS）评估依据Howard（2011）标准。

研究结果

患者特征

截至2023年4月24日，共有13例MZL患者在剂量递增和扩展队列中接受了Sonrotoclax治疗（40 mg队列1例，160 mg队列2例，640 mg队列10例）。入组患者的中位年龄为73岁（范围54-85岁），既往接受治疗的中位次数为1次（范围1-3次）。其中，4例患者在布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗期间出现疾病进展，3例患者的最后一次治疗为BTKi。

安全性结果

Sonrotoclax单药治疗在所有测试剂量下均具有良好的耐受性，未达到最大耐受剂量，最高评估剂量为640 mg。在160 mg队列中观察到1例剂量限制性毒性（发热性中性粒细胞减少症）。扩展阶段在推荐的Ⅱ期剂量640 mg下完成。研究的中位随访时间为7.8个月（范围2.6-36.6个月）。

在治疗期间出现的不良事件（TEAEs）中，主要的TEAEs包括恶心（39%）和发热、腹泻、便秘（各31%）。研究中最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症/中性粒细胞减少性脓毒症和TLS（各2例[15%]）。共有5例MZL患者停止治疗（3例患者因疾病进展，1例患者因感染相关AE，1例因患者撤回）。研究中未发生导致死亡的TEAEs。在640 mg队列中，2例MZL患者在初始剂量递增后出现实验室TLS。第1例患者在基线时淋巴结肿大（60 mm）、脾脏肿大（21 cm）和白细胞计数升高（46.9 × 10⁹/L），在给予160 mg剂量后出现实验室TLS（钾、磷和尿酸升高），经静脉输液和对症支持治疗后在24小时内缓解，未留下后遗症或需要调整剂量。根据协议修正案，对于有循环肿瘤细胞的患者，从40 mg开始额外增加3天的剂量递增。第2例患者在基线时淋巴结肿大（28 mm）、脾脏肿大（20 cm）和白细胞计数显著升高（352 × 10⁹/L），在初始给予40 mg和80 mg剂量后出现实验室TLS（磷和尿酸升高），均在24小时内缓解，未留下后遗症或需要改变剂量。

疗效结果

总体而言，12例MZL患者可评估疗效，ORR为67%（8例），其中4例（33%）达到完全缓解（CR）。在10例接受640 mg剂量治疗的患者中，9例患者的疗效可评估，ORR为78%（7例），其中4例（44%）达到CR。此外，在4例既往在BTKi治疗期间出现进展的患者中，所有患者均达到PR或更好的疗效，其中3例患者达到CR，1例患者达到PR。

研究结论

这些数据证实了Sonrotoclax单药治疗在所有测试剂量下具有可耐受的安全性，并在MZL患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。2例患者在初始剂量后出现实验室TLS，但均在24小时内缓解，未观察到临床TLS，表明通过当前措施（包括修订后的剂量递增方案）可以有效预防TLS。目前，一项探索320 mg剂量队列的研究正在招募中。

参考文献

Monotherapy with Second-Generation BCL2 Inhibitor Sonrotoclax (BGB-11417) Is Well Tolerated with High Response Rates in Patients with Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma: Data from an Ongoing Phase 1 Study，https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/3032/500125/Monotherapy-with-Second-Generation-BCL2-Inhibitor

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-yu

03月27日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，目前仍无法治愈的，大多数患者在缓解后会经历反复复发