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BGB-11417-101试验：新一代BCL-2iSonrotoclax联合新一代BTKi泽布替尼在初治CLL/SLL中展现出广阔的前景

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗领域取得了显著进展，其中BCL-2抑制剂（BCL-2i）与BTK抑制剂（BTKi）的联合应用已成为重要的治疗策略之一。然而，现有的治疗方案在临床应用中可能受到毒性的限制。Sonrotoclax（BGB-11417），作为新一代BCL2i，Sonrotoclax具有更高的选择性和药理学效力，且半衰期更短。而泽布替尼作为一种新一代BTKi，在CLL治疗中表现出较高的疗效，尤其在高危患者中。在随机研究中，相较于一代BTKi显示出更优的无进展生存期（PFS）和更少的心血管不良事件。基于此，BGB-11417-101（NCT04277637）研究应运而生。该研究是一项针对多种B细胞恶性肿瘤患者的首次人体、Ⅰ/Ⅰb期剂量递增/扩展研究。初步结果显示，在所有药物剂量下，Sonrotoclax单独或与泽布替尼联合使用均具有良好的耐受性。【肿瘤资讯】将呈现该研究中关于Sonrotoclax联合泽布替尼治疗初治CLL/SLL患者的更新安全性和有效性数据。

CLL/SLL是B细胞恶性肿瘤的常见亚型，其发病机制与B细胞的异常增殖和凋亡障碍密切相关。CLL/SLL的临床表现多样，患者可能出现淋巴细胞计数升高、淋巴结肿大、脾大、贫血和血小板减少等症状。CLL/SLL传统治疗方法包括化学免疫治疗和单药靶向治疗等，但在实际应用中常受限于治疗相关毒性反应。近年来，随着对疾病生物学理解的加深和新型药物的不断涌现，CLL/SLL的治疗策略正经历着重大变革。其中，BTK抑制剂和BCL2抑制剂的联合应用已成为研究热点之一。

研究方法

本研究纳入了初治CLL/SLL患者，患者首先接受泽布替尼（320 mg每日一次或160 mg每日两次）治疗8至12周，随后按照剂量递增计划（每周或每日）逐步加入Sonrotoclax，直至达到目标剂量（160 mg或320 mg每日一次），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。研究治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性反应，或患者选择在第96周（24个周期）后停止治疗。研究中TLS的评估依据Howard（2011）标准进行。研究的主要终点是根据CTCAE v5.0评估的安全性，次要终点包括根据iwCLL标准评估的客观缓解率（ORR），以及在达到Sonrotoclax目标剂量后每24周通过改良ERIC流式细胞术检测血液中的微小残留病（uMRD4；定义为每10,000个白细胞中<1个CLL细胞，即<0.01%）。

研究结果

截至2024年5月10日，共入组了112例初治CLL/SLL患者，其中接受Sonrotoclax 160 mg每日一次的患者为51例，接受320 mg每日一次的患者为61例。患者的中位年龄为62岁，74%的患者为男性。在基线评估中，34%（38/112）的患者具有高TLS风险，51%（57/112）的患者IGHV未突变，20%（22/112）的患者存在TP53突变，9%（10/112）的患者存在del(17p)。所有患者的中位随访时间为18.3个月（范围4.4-29.9个月），其中160 mg组为16.0个月（范围9.1-29.9个月），320 mg组为18.3个月（范围4.4-26.3个月）。

安全性结果

研究的治疗期间最常见的治疗相关不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少症（41%）、瘀伤（38%）、COVID-19（30%）和腹泻（29%），其中78%的腹泻事件为1级。中性粒细胞减少症是最常见的≥3级TEAE（26%），但未导致治疗中断。研究中有2例患者出现3级发热性中性粒细胞减少症，均在160 mg组。未观察到临床或实验室TLS病例，也无死亡事件发生。5例患者（均为160 mg组）停止联合治疗，原因包括1例治疗相关不良事件（隐球菌性脑膜炎）、1例疾病进展、1例患者撤回（在撤回时已达到完全缓解[CR]和uMRD）。2例患者在治疗第96周后选择停止治疗，1例患者（320 mg组）因间歇性腹泻（1级）仅停用泽布替尼。

疗效结果

在108例可评估疗效的CLL/SLL患者中，ORR为100%，其中160 mg组和320 mg组的CR率均为41%和42%。两个剂量组的中位缓解时间为2.6个月（范围1.5-10.8个月），中位CR时间为8.4个月（范围3.9-17.1个月）。

在第24周，160 mg组和320 mg组的最佳血液uMRD4率分别为61%（31/51）和77%（43/56）。在第48周，这两个组的最佳血液uMRD4率分别提高至79%（27/34）和90%（43/48）。160 mg组和320 mg组达到uMRD的中位时间分别为9.7个月（范围3.9-20.6个月）和8.5个月（范围5.4-19.9个月）。在320 mg组中，未观察到疾病进展。

研究结论

Sonrotoclax（160 mg和320 mg）与泽布替尼联合治疗在初治CLL/SLL患者中具有良好的安全性和耐受性，仅有1例患者因治疗相关不良事件停止联合治疗，未报告临床或实验室TLS病例。在疗效方面，评估患者中客观缓解率达到了100%，且320 mg组在接受48周治疗的患者中最佳uMRD率高达90%。血液uMRD4在早期出现且持续保持高水平。中位随访18.3个月后，160 mg组仅发生1例PFS事件，320 mg组未发生PFS事件。目前，一项注册性Ⅲ期研究（CELESTIAL-TNCLL，BGB-11417-301）正在招募中，以进一步评估这一联合治疗方案。

参考文献

Jacob D. Soumerai, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California. Abstract 1012.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿