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方建培教授：打破化疗疗效瓶颈，贝林妥欧单抗重塑标危B-ALL儿童患者一线治疗新格局

03月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤之一，其中B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）占80%^[1]。尽管，儿童ALL的总生存（OS）率高达90%，但仍有15~20%的患儿会面临复发^[2]，患儿一旦复发，传统化疗的有效率低，预后较差。此外，传统化疗的高毒性也给患儿带来了严重的副作用，影响了他们的生活质量。因此，如何进一步提高一线治疗的疗效、降低复发风险，同时减少治疗毒性，成为当前临床研究的重点。

贝林妥欧单抗是全球首个且目前唯一获批B-ALL适应证的CD19×CD3双特异性抗体，既往已有研究证实其作为一线方案治疗新诊断成人B-ALL具有疗效优势^[3]。近期，The New England Journal of Medicine杂志发表了Ⅲ期AALL1731研究结果^[4]，该研究在新诊断的标危B-ALL儿童患者中进一步证实了贝林妥欧单抗联合标准化疗的显著生存获益。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容进行梳理，分析其临床指导意义，并特邀中山大学孙逸仙纪念医院方建培教授对该研究结果进行点评，详情如下。

研究解读：贝林妥欧单抗为新诊断标危B-ALL患儿带来的显著生存获益

AALL1731研究是一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入了1440例新诊断标危B-ALL儿童患者。研究将患者随机分为两组，其中贝林妥欧单抗+化疗组718例，化疗组722例，并被纳入意向治疗疗效分析。在接受随机分配的患者中，835例患者为SR-平均复发风险（SR-Avg），其中贝林妥欧单抗+化疗组417例，化疗组418例；605例患者为SR-高复发风险（SR-High），其中贝林妥欧单抗+化疗组301例，化疗组304例。主要研究终点为无病生存期（DFS），中位随访时间为2.5年。

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图1. AALL1731研究分组示意图

研究结果显示，贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年DFS率（±SE）分别为96.0±1.2%和87.9±2.1%（图2A），在标准化疗中加入贝林妥欧单抗显著提高了DFS率，超过了特定的预设标准，因此儿童肿瘤组（COG）数据安全与监测委员会建议提前终止随机分配。贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年OS率分别为98.4±0.9%和97.1±1.1%（图2B），3年累积复发率（CIR）分别为3.3±0.8%和11.8±1.6%（图2C）。

在SR-Avg患者中，贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年DFS率分别为97.5±1.3%和90.2±2.3%（图2A），3年OS率分别为100.0%和98.4±1.0%（图2B），3年CIR分别为2.5±0.9%和9.8±2.0%（图2C）。

在SR-High患者中，贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的3年DFS率分别为94.1±2.5%和84.8±3.8%（图2A），3年OS率分别为96.1±2.0%和95.3±2.2%（图2B），3年CIR分别为4.3±1.4%和14.4±2.7%（图2C）。

图2. 贝林妥欧单抗+化疗组和化疗组的DFS（A）、OS（B）、CIR（C）分析

事后亚组分析发现，在男/女、不同种族中、CNS状态、所有细胞遗传学风险组以及无论诱导治疗结束时MRD状态如何，贝林妥欧单抗+化疗组的DFS均优于化疗组。

贝林妥欧单抗耐受性良好，无患者在贝林妥欧单抗治疗期间死亡，细胞因子释放综合征（CRS）、癫痫、≥3级败血症在贝林妥欧单抗治疗周期较为罕见，0.3%患儿在首个周期发生≥3级CRS，0.8%在首个周期发生≥3级癫痫，0.2%在首个周期发生脑病。

总体而言，这项随机研究确定了在新诊断标危儿童B-ALL患者中，无论SR-Avg还是SR-High患者，将贝林妥欧单抗加入化疗方案中可显著改善DFS率，且贝林妥欧单抗耐受性良好。

临床指导意义：贝林妥欧单抗绘就儿童B-ALL一线治疗新蓝图

AALL1731研究的成果对新诊断尤其是化疗不耐受儿童B-ALL来说是个重大突破，贝林妥欧单抗联合化疗不仅显著提高了DFS率和OS率，还为打破传统多药化疗的疗效瓶颈提供了有力支持，有望成为新的治疗标准方案。

除该研究数据外，国际上报道了正在开展的多项贝林妥欧单抗一线治疗ALL研究，例如Ⅲ期随机对照AIEOP-BFM ALL 2017研究在中危患儿（MR）再强化阶段后，在化疗的基础上额外增加1个周期贝林妥欧单抗。对于高危患儿（HR），在HR1’巩固后，将2个周期贝林妥欧单抗替代HR2’+HR3’阶段的强化疗。初步安全性结果显示，贝林妥欧单抗在高危患儿中的毒性显著低于传统强化疗；如果长期生存数据进一步证实其预后优势，贝林妥欧单抗则有望替代强化疗，成为高危B-ALL的标准治疗方案^[5]。

此外，国内各大协作组也正在积极开展贝林妥欧单抗联合化疗治疗新诊断儿童B-ALL的临床试验，例如CCCG-ALL-2025研究在中高危B-ALL患者中引入贝林妥欧单抗，探索其在巩固治疗中的应用，旨在进一步提高患儿生存率并降低复发风险。CCLG-ALL-2018补充方案在中危组（诱导治疗第15天MRD≥1%）和高危组患儿中，探索低强度诱导化疗后序贯贝林妥欧单抗是否能够提高诱导治疗结束或者早期强化后MRD阴性率，同时降低化疗相关毒性及复发率，进而进一步改善患儿预后^[6]。SCCCG-ALL-2023研究则在中高危B-ALL患者中，探索贝林妥欧单抗在再诱导治疗或巩固治疗中的应用。

目前，这些研究正在积极推进之中，以进一步验证并优化这一创新的治疗策略。总之，贝林妥欧单抗在儿童B-ALL一线治疗的研究有望改变儿童ALL一线治疗模式和格局，期待更多关于贝林妥欧单抗及其相关免疫治疗药物的研究和应用，为儿童B-ALL患者带来更大的福音。

专家点评

方建培

中山大学博士生导师、教授、主任医师

中山大学孙逸仙纪念医院

中山大学孙逸仙纪念医院中山大学孙逸仙纪念医院儿童医学中心学术带头人

国家临床重点专科（地中海贫血专科）负责人

第七届中国儿科卓越贡献医师获得者

国家卫生健康委员会儿童血液病专家委员会副主任委员

中华医学会儿科学分会基层儿科发展委员会主任委员

国家卫健委儿童白血病专家组副组长

国家儿童医学中心血液肿瘤医疗联盟副盟主

广东省医学会儿科学分会前任主任委员

中国小儿血液与肿瘤杂志副总编辑

中华儿科杂志、中华实用儿科临床杂志、中国实用儿科杂志、国际儿科学杂志等常务编委/编委

擅长造血干细胞移植，白血病、地中海贫血等恶性/非恶性血液病的诊治

方建培教授：本次Ⅲ期AALL1731研究结果的公布，无疑是儿童B-ALL治疗领域的一个重要里程碑。贝林妥欧单抗作为全球首个靶向CD3和CD19的双特异性抗体药物，可以衔接T细胞和肿瘤靶细胞，使T细胞活化并杀伤肿瘤靶细胞。AALL1731研究中，贝林妥欧单抗联合标准化疗显著提高了标准风险B-ALL儿童患者的DFS和OS，尤其是在SR-High和SR-Avg的患者中，DFS率分别达到了94.1%和97.5%，这一数据远超传统化疗方案。这一成果不仅为新诊断标危B-ALL儿童患者带来了新的治疗选择，也预示着贝林妥欧单抗有望成为新的治疗标准，对此类患者人群具有重要意义。

在中国，儿童B-ALL的治疗现状仍面临诸多挑战，尽管总体治愈率有所提高，但复发率和治疗毒性仍是亟待解决的问题。华南儿童癌症协作组（SCCCG）正是基于这样的现状，开展了一系列儿童B-ALL相关研究，如SCCCG-ALL-2023方案，其研究开展初衷是为了进一步优化儿童ALL的治疗方案，提高不同风险分层患儿的治愈率，降低复发率，并减少治疗相关毒性，为患儿提供更精准、更有效的治疗。

SCCCG-ALL-2023方案设计特点鲜明。一方面，参与成员更加广泛，除了广东、广西、湖南、江西等省份的多家医院，还首次引入了海南省和福建地区的合作伙伴，进一步扩大了研究范围，使得研究样本来源更加丰富，结果更具代表性。另一方面，方案体系建设完善，针对1~18岁的初治患者，根据疾病危险度分为低危、中危和高危三个层次，并为一岁以下婴儿ALL和复发患者分别设计专用方案，基本涵盖所有ALL儿童患者的治疗需求。

与AALL1731研究的SR-Avg和SR-High分层相比，SCCCG方案的分层更加细致，能够更精准地识别高危患者，并为他们提供个性化的治疗方案。例如，2008年方案中低危患者约占30%、中危约占30%、高危占40%；2016年方案中低危患者比例降至20%，中危患者比例上升至50%，高危患者比例减少到30%；2023年方案预计低危患者比例继续保持在20%，中危患者比例占55%。这种差异反映了不同研究在风险评估体系和治疗策略制定上的不同侧重点，SCCCG方案通过不断调整风险分层标准，以实现更精准的治疗。

最后，SCCCG-ALL-2023方案在治疗策略上进行了创新，特别是在中危B-ALL的治疗方案中，引入贝林妥欧单抗作为维持治疗，旨在通过贝林妥欧单抗的使用更加精准地抑制中危B-ALL患者的复发，从而降低他们的复发率；在高危B-ALL患者中，将2023方案分为两条治疗路径：路径一是沿用原有的2016方案，即在诱导治疗后进行6个周期的常规巩固治疗，然后进行再诱导治疗。路径二是在完成常规诱导治疗后进入2个周期常规巩固，接着使用2个周期贝林妥欧单抗，以替代传统4个周期的常规巩固化疗。对于需要移植的患者，采用治疗路径一时，需要完成3个周期巩固治疗后进行移植。而路径二者，则为2个周期常规巩固+1个周期的贝林妥欧单抗治疗后进行移植。这种设计不仅优化了治疗方案，还为患者提供了更多选择。

展望未来，贝林妥欧单抗的成功应用将推动学界进一步探索其在不同治疗阶段和患者人群中的应用。未来研究将重点关注贝林妥欧单抗的最佳治疗时机、联合化疗方案的优化以及在高危患者中的应用策略。此外，降低治疗毒性、提高患儿生活质量也将是未来研究的重要方向。我相信，随着更多高质量的临床研究和实践探索，贝林妥欧单抗将在儿童B-ALL治疗中发挥更大的作用，为更多患儿带来希望。

参考文献

[1]张瑞东, 王天有. 儿童急性淋巴细胞白血病的免疫治疗 [J] . 中华儿科杂志, 2023, 61(10) : 865-868. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230813-00101.
[2]Cui L, et al. Am J Hematol . 2018 Jul;93(7):913-920.
[3]Litzow MR, Sun Z, Mattison RJ, et al. Blinatumomab for MRD-negative acute lymphoblastic leukemia in adults. N Engl J Med 2024;391:320-33.
[4]Gupta S, Rau R E, Kairalla J A, et al. Blinatumomab in Standard-Risk B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children[J]. New England Journal of Medicine, 2024.
[5]Winters A, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019 Dec 6;2019(1):209-217.
[6]中国儿童白血病协作组. 中国儿童白血病协作组2018方案治疗儿童急性T淋巴细胞白血病的多中心中期结果总结 [J] . 中华儿科杂志, 2023, 61(10) : 874-880. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230719-00014.

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