多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中浆细胞恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着T细胞重定向疗法（TCRT）的出现，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞疗法）和双特异性T细胞衔接器（TCE）的应用，MM的治疗取得了显著进展。然而，随着多种免疫治疗药物的快速获批和临床应用，如何合理安排这些药物的使用顺序，以最大化患者的治疗效果和安全性，成为当前临床实践中的一个重要问题。对此，国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）免疫治疗委员会召集了30余位骨髓瘤领域专家，对TCRT治疗顺序的选择进行了深入讨论，并提出了核心建议。近期，Leukemia杂志已发表相关综述文章，【肿瘤资讯】现整理主要内容，以飨读者。
TCRT的治疗现状与挑战
TCRT是近年来多发性骨髓瘤治疗领域的重要突破，尤其是CAR-T细胞疗法和TCE的应用。CAR-T细胞治疗通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞；而TCE则通过同时结合T细胞和肿瘤细胞，介导T细胞对癌细胞进行攻击。目前，全球已有多种针对B细胞成熟抗原（BCMA）和G蛋白偶联受体C5D（GPRC5D）的TCRT药物获批或处于研发阶段。
然而，随着TCRT治疗选择的增加，如何评估一种TCRT对后续治疗的影响，以及如何优化治疗顺序，成为亟待解决的问题。大多数现有的临床试验并未涉及患者此前是否接受过其他TCRT治疗，而真实世界中，患者可能需要多次接受不同机制的TCRT治疗。因此，理解TCRT之间的相互作用，以及如何合理安排治疗顺序，对于提高患者的长期生存率和生活质量至关重要。
现有的TCRT治疗方案
自体CAR-T细胞治疗
自体CAR-T细胞治疗涉及从患者体内分离单个核细胞，经过基因工程改造后重新输回患者体内。目前，针对BCMA的CAR-T细胞疗法已获批用于复发或难治性MM（RRMM）。例如，idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在临床试验中显示出较高的总缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）。然而，这些疗法在实际应用中也面临挑战，如制造过程中的T细胞质量、患者个体差异以及治疗相关的毒性反应。
TCE
TCE通过结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的特定抗原，引导T细胞攻击癌细胞。特立妥单抗和埃纳妥单抗是靶向BCMA的TCE，已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。此外，塔奎妥单抗作为首个非BCMA靶向的TCE，靶向GPRC5D，也在临床试验中取得了积极结果。这些TCE疗法通常通过皮下注射给药，并通过逐步增加剂量来降低细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险。
其他及新兴免疫疗法
当前，新兴TCRT聚焦非BCMA靶点或双抗原靶向研发。如MCARH109等GPRC5D靶向的CAR-T 细胞疗法，在临床试验中取得了可观的缓解率，且相关脱靶毒性相对较轻。此外，双靶向自体CAR-T细胞疗法（如靶向BCMA/GPRC5D、BCMA/CD19）也展现出良好前景。
异基因“现成” CAR-T细胞源自健康供体，旨在克服自体CAR-T细胞疗法的不足，即自体T细胞功能可能欠佳和制备周期长导致患者流失。单臂试验中，ALLO-715虽在最佳剂量下使患者缓解率达70%，但强化清淋方案（含抗CD52单抗）导致感染负担重。未来，新型CAR制备策略（如非病毒DNA递送技术、CRISPR编辑）有望改善这一情况，如P-BCMA-ALLO-1，对既往接受自体BCMA CAR-T细胞治疗的患者也有效，且无需CD52阻断。
Cevostamab是静脉注射TCE，靶向FcRH5。1期试验中，160例RRMM患者接受最高剂量治疗后，ORR为55% ，主要毒性是CRS和神经毒性。其他研发中的TCEs还有三特异性抗体JNJ-79635322和ISB2001，可同时靶向两种MM表面抗原。
Belantamab mafadotin（belamaf）是抗BCMA单克隆抗体-药物偶联物，能使近三分之一的三药暴露RRMM患者产生客观缓解，但会引发血小板减少症和角膜病变，影响视力，导致剂量调整和治疗中断。
选择治疗顺序的考量因素
常规治疗对后续免疫治疗的影响
在 MM 的治疗过程中，既往接受的治疗可能会影响后续TCRT的效果。例如，免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）等药物在临床试验中被广泛使用，且并未对后续TCRT产生明显的负面影响。然而，某些药物如苯达莫司汀可能对T细胞产生长期的负面影响，应避免在计划接受TCRT的患者中使用。此外，高剂量烷化剂的使用也可能导致T细胞功能受损，从而影响后续TCRT的效果。
桥接治疗
在CAR-T细胞治疗的准备过程中，由于制备周期较长，患者可能需要桥接治疗（BT）来控制疾病进展。这一阶段的治疗至关重要，因为从患者决定接受治疗到最终接受CAR T细胞输注之间存在一个较长的时间窗口，通常包括单采、T细胞制备以及淋巴细胞耗竭化疗（LDC）。在这段时间内，患者的疾病可能迅速进展，导致无法安全地接受CAR T细胞治疗，甚至可能因疾病负担过高而出现严重的并发症。因此，桥接治疗的主要目标是控制疾病进展，减少并发症，优化患者状态，使其能够更好地耐受后续的CAR T细胞治疗。
“holding therapy”（HT）则是在采集T细胞之前进行的治疗，旨在控制疾病进展，为后续的CAR-T细胞治疗创造条件。HT需要注意避免使用可能影响T细胞功能的药物，如高剂量的烷化剂或苯达莫司汀，并且要控制治疗时间，避免长时间使用维持治疗，以免影响T细胞的数量和功能。同时，需要密切监测患者的治疗反应和不良反应，及时调整治疗方案。
随着TCRT的发展，BT和HT策略也在不断优化。未来研究方向包括开发更快速的CAR-T细胞制造技术以减少单采到输注的时间，探索新的BT药物以提高效果和安全性，以及制定个性化治疗方案以最大化治疗效果。通过合理选择桥接和维持治疗方案，可在不影响后续CAR-T细胞治疗疗效的前提下，有效控制疾病进展，提高患者接受CAR-T细胞治疗的安全性和成功率。
患者个体差异与治疗顺序
患者的个体差异，如身体状况、免疫状态和疾病特征，对序贯治疗的效果有重要影响。例如，T细胞功能障碍可能影响TCRT的疗效，而肿瘤细胞的抗原表达变化可能导致治疗抵抗。此外，患者的身体状况（如虚弱程度）也会影响治疗的安全性和耐受性。因此，序贯治疗方案需要根据患者的具体情况进行个体化调整。
治疗相关毒性
TCRT治疗相关的毒性反应，如CRS和ICANS，是序贯治疗中需要重点考虑的因素。这些毒性反应可能影响患者的耐受性和后续治疗的选择。例如，CRS的严重程度与患者的基础疾病负荷和T细胞活性密切相关。因此，在治疗过程中，应尽量选择毒性反应较低的治疗方案，并在治疗过程中密切监测患者的反应。
抗原逃逸与耐药机制
在序贯治疗中，肿瘤细胞可能通过抗原逃逸机制对TCRT产生耐药性。例如，BCMA靶向治疗后，肿瘤细胞可能通过BCMA基因的丢失或突变来逃避治疗。类似地，GPRC5D靶向治疗后，肿瘤细胞也可能通过GPRC5D的丢失或突变来产生耐药性。因此，在治疗过程中，应考虑使用不同靶点的TCRT，以克服单一靶点治疗可能出现的耐药性问题。
治疗间隔与恢复时间
治疗间隔的长短对患者的恢复和后续治疗的效果有重要影响。例如，TCE治疗后，建议在采集T细胞前至少停药4周，以允许T细胞数量和功能的恢复。此外，治疗间隔也应根据患者的具体情况进行个体化调整，以确保患者在后续治疗中能够获得最佳的治疗效果。
患者虚弱程度与治疗耐受性
患者的身体虚弱程度是治疗过程中需要重点考虑的因素之一。虚弱的患者可能对治疗相关的毒性反应更为敏感，且恢复能力较差。因此，应尽量选择对虚弱患者更为安全的治疗方案，并在治疗过程中密切监测患者的反应。此外，虚弱程度的评估工具（如国际骨髓瘤工作组的虚弱评估工具）可以帮助临床医生更好地预测患者的治疗耐受性和预后。
后续治疗方案的选择
后续治疗方案的选择对患者的疗效有显著影响。例如，BCMA靶向CAR-T细胞治疗后，再次使用相同的CAR-T细胞进行治疗通常效果不佳。然而，使用不同的BCMA靶向CAR-T细胞或TCE可能是一个有效的策略。此外，靶向GPRC5D的CAR-T细胞和TCE在BCMA靶向治疗后显示出良好的活性，这表明在治疗失败后更换靶点可能是一个更好的选择。
未来治疗选择的保留
在治疗过程中，应尽量保留患者的未来治疗选择。例如，在BCMA靶向治疗后，应考虑使用GPRC5D靶向治疗或其他非BCMA靶向的TCRT，以保留患者的未来治疗机会。此外，治疗方案应尽量避免对患者的免疫系统造成不可逆的损伤，以确保患者在后续治疗中能够获得最佳的治疗效果。
治疗顺序的具体场景
BCMA靶向CAR-T细胞治疗后的TCRT
在BCMA靶向CAR-T细胞治疗后，再次使用相同的CAR-T细胞疗法进行治疗通常效果不佳。然而，使用不同的BCMA靶向CAR-T细胞疗法或TCE可能是一个有效的策略。例如，在ide-cel治疗后，部分患者对cilta-cel或其他BCMA靶向TCE仍能产生环节，但缓解持续时间较短。此外，靶向GPRC5D的CAR-T细胞和TCE在BCMA靶向治疗后显示出良好的活性，这表明在治疗失败后更换靶点可能是一个更好的选择。
表1. BCMA CAR-T治疗后接受T细胞重定向治疗
BCMA靶向TCE治疗后的TCRT
关于BCMA靶向TCE治疗后的序贯治疗数据较少。在少数接受cilta-cel或ide-cel治疗的患者中，虽然部分患者有治疗反应，但中位PFS较短。这表明在BCMA靶向TCE治疗后，直接使用BCMA靶向CAR-T细胞疗法可能不是最佳选择。相反，使用GPRC5D靶向的TCE或CAR-T细胞疗法可能是一个更有效的策略。
表2. BCMA TCE后接受T细胞重定向治疗
BCMA ADC治疗后TCRT治疗
研究显示，接受过belamaf治疗的患者在后续接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗时，ORR虽超过60%，但PFS较短，如cilta-cel为9.5个月，ide-cel仅为3.2个月。此外，接受过belamaf治疗的患者在使用特立妥单抗或埃纳妥单抗时，ORR分别为55%和42%，但疾病控制时间较短。
在GPRC5D靶向的CAR-T细胞治疗中，接受过belamaf治疗的患者数据有限，但初步结果显示，belamaf对后续GPRC5D靶向TCRT的影响较小。例如，在MonumenTAL-1试验中，8例既往接受过belamaf治疗的患者中有6例对GPRC5D靶向治疗有反应。这表明，belamaf可能对BCMA靶向TCRT的持久性产生负面影响，但对其他靶点的TCRT影响有限。
表3. BCMA ADC治疗后接受T细胞重定向治疗
GPRC5D靶向治疗后的TCRT
由于GPRC5D靶向治疗的发展相对较晚，关于其后续序贯治疗的数据有限。现有数据显示，BCMA靶向的CAR-T细胞疗法和TCE在GPRC5D靶向治疗后仍具有活性，但治疗顺序和效果需要进一步研究。
表4. GPRC5D靶向治疗后接受T细胞重定向治疗
TCRT后非TCRT治疗
在MM治疗中，TCRT失败后的非TCRT治疗方案逐渐受到关注。尽管传统疗法在TCRT失败后的系统性研究有限，但一些非TCRT方法在BCMA靶向CAR T细胞治疗后的复发患者中显示出一定疗效。例如，XPO1抑制剂（如塞利尼索）不仅能直接作用于恶性细胞，还能调节免疫微环境，促进T细胞活性，减少T细胞耗竭。此外，CELMoDs（如iberdomide和mezigdomide）作为口服药物，效力高于传统IMiDs。对于大多数已接受PIs、IMiDs和抗CD38单抗治疗的患者，传统联合治疗方案的ORR通常不超过30%，中位PFS约为4个月。然而，细胞毒性化疗±干细胞支持或挽救性自体干细胞移植在某些研究中显示出高达50%的ORR，适用于部分适合的患者，尤其是那些有冷冻保存干细胞、疾病快速进展或存在细胞减少症的患者，或有望参与新机制药物临床试验的患者。
对于MM免疫治疗最佳使用顺序的建议
TCRT与传统治疗的衔接：对于正在接受PI、IMiD、单克隆抗体、皮质类固醇或这些药物组合治疗的患者，后续接受TCRT是安全的。作为“holding therapy”，在单采前建议停用传统药物2周。同样，在开始TCE治疗前也建议停用2周。
避免在TCE治疗期间单采：如果可能，避免在患者接受TCE治疗期间进行单采。如果这是最佳选择，建议在TCE最后一剂后至少停药4周再进行单采。或者，如果可行，考虑在TCE治疗前进行单采。
避免高剂量烷化剂和苯达莫司汀：对于后续可能接受CAR-T细胞治疗或TCE治疗的患者，避免使用高剂量烷化剂和苯达莫司汀。
桥接治疗的重要性：对于疾病负荷高或在CAR-T细胞制备期间（4-6周）可能因MM出现疾病相关并发症的患者，强烈建议进行桥接治疗。理想的桥接治疗应使用患者骨髓瘤尚未产生耐药的药物，疗程短，且感染或持续性细胞减少的风险低。
优先选择TCRT而非BCMA靶向ADC：在同等可及性的情况下，对于适合BCMA靶向ADC和BCMA靶向TCRT的患者，建议优先选择TCRT，因为其活性更高，且在BCMA靶向ADC治疗后的TCRT疗效较低。
优先选择CAR-T细胞治疗而非TCE：在同等可及性的情况下，对于适合BCMA靶向CAR-T细胞治疗和TCE的患者，建议优先选择CAR-T细胞治疗。这一建议基于TCE在CAR-T细胞治疗进展后的活性数据更为充分，以及CAR-T细胞治疗后通常有更长的治疗间歇期，这通常与进展时有更多的挽救治疗选择相关。然而，随着TCE联合治疗和不同抗原靶向序贯治疗（例如塔奎妥单抗后序贯cilta-cel）数据的积累，这一建议可能需要重新评估，特别是在特定人群中。
快速进展患者的TCE治疗：对于疾病快速进展且不太可能在单采和桥接治疗期间避免疾病相关并发症的患者，建议直接使用TCE，因为其可及性更快。
BCMA和GPRC5D靶向治疗的安全性和活性：BCMA靶向和GPRC5D靶向免疫治疗在既往接受过BCMA靶向CAR-T细胞治疗的患者中是安全且有效的。然而，与未接受过BCMA靶向CAR-T细胞治疗的患者相比，接受过该治疗的患者对BCMA靶向治疗的反应可能不那么显著且不够持久。
BCMA靶向TCE进展后的治疗选择：关于BCMA靶向TCE进展后使用不同模式的BCMA靶向治疗的数据有限。在批准的剂量强度下持续治疗直至进展的疗效未知。对于在BCMA靶向TCE治疗期间或治疗后不久进展的患者，建议使用不同作用机制的治疗或靶向不同抗原的免疫治疗。
结论
随着TCRT在MM治疗中的广泛应用，合理安排治疗顺序对于提高患者预后至关重要。IMWG专家组基于现有证据提出了9条核心建议，旨在指导临床医生优化TCRT的使用顺序。这些建议强调了在治疗过程中考虑患者个体差异、疾病特征和既往治疗的影响。未来，随着更多临床试验数据的积累和新疗法的开发，TCRT的合理应用策略将进一步完善，为MM患者带来更多的治疗选择和希望。
Costa, L.J., Banerjee, R., Mian, H. et al. International myeloma working group immunotherapy committee recommendation on sequencing immunotherapy for treatment of multiple myeloma. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02482-6
排版编辑：Mathilda
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