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【血液MRD全洞悉】多发性骨髓瘤治疗新纪元：MRD阴性可预测长期生存，有望加速新药审批！

03月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）一直缺乏治愈性治疗，患者常面临频繁的复发和预后不佳。如何更快速地评估新药物或新治疗方案的有效性，进而尽早转化为临床获益，是当今临床研究的焦点。最新研究纳入多个随机试验的个体患者数据，发现治疗后9或12个月时达到最小残留病灶（MRD）阴性完全缓解（MRD-CR），可显著预测患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS），全球比值比高达3至16。该结果为将MRD-CR用作加速审批的中间终点提供了强有力的证据，为临床与监管决策带来新的思路。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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MRD-CR是MM治疗的“加速器”？研究显示，9至12个月MRD-CR可有效预测PFS和OS

MM是血液系统中常见的恶性浆细胞疾病，患者常经历反复复发，临床上治愈概率低。过去20年间，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体的相继问世及广泛应用，MM患者的生存期显著延长。然而，这也带来了新的挑战：当下许多新疗法和新组合在新诊断可移植（NDTE）、新诊断不适合移植（NDTinE）以及复发/难治（RR）多发性骨髓瘤患者中均展现出多种获益，若仅依赖传统的PFS或OS指标，需要长时间随访才能看出差异，这显著增加了临床试验的周期与成本，也不利于新药尽早上市，惠及患者。

在此背景下，MRD检测逐渐成为衡量深度缓解水平的重要工具。以往的研究已经指出，MRD阴性的患者在生存结局方面具有明显优势。本研究进一步在更大样本量、多种亚组（NDTE、NDTinE、RRMM）中系统检验“在治疗开始后9个月或12个月达到MRD阴性完全缓解”是否可成为加速审批的中间终点，从而推动临床研究与监管模式的创新。

该研究整合了来自20项随机、多中心临床试验的个体患者数据（IPD），涉及超过12,000例MM瘤患者。研究团队最终纳入了11项试验（共4,773例患者）用于核心分析，这些试验均在方案中严格评估了MRD水平，并采用NGS基因测序和/或多色流式细胞术（NGF、FC）进行检测；阈值统一为10⁻⁵（即每10万个骨髓细胞中仅存1个或更少的骨髓瘤细胞）。重点在于考察以下两个时间点的MRD评价：

9个月时的MRD-CR
12个月时的MRD-CR

研究者通过双变量Plackett Copula模型来估算全球比值比（Global OR），并建立相应的线性回归及Copula分析，用于考察MRD-CR与PFS/OS之间的相关性。另外，为了保证结果稳健性，研究团队对缺失数据进行了多种敏感性分析和插补方法，避免了偏倚对结果的过度影响。

主要研究结果

患者水平相关性

9个月MRD-CR：在NDTE、NDTinE和RRMM患者中，9个月MRD-CR与PFS的Global OR分别为3.1、9.8和8.2，均显著高于1（95%CI排除1.0）。类似结果也适用于OS。
12个月MRD-CR：12个月MRD-CR与PFS的Global OR在NDTE、NDTinE和RRMM患者中分别为4.5、12.0和16.2，相关性更强。对于OS，NDTE和NDTinE患者的相关性显著，但RRMM患者因死亡率极低无法估算。

试验水平相关性

在NDTE、NDTinE和RRMM患者的合并分析中，9个月和12个月MRD-CR与PFS/OS的试验水平相关性（R²）分别为0.66-0.73和0.61-0.72，显示出中等强度的相关性。
排除RRMM患者后，相关性进一步增强（R²范围：0.67-0.85）。

里程碑分析

达到9个月MRD-CR的患者，其PFS风险降低约69%-76%（HR范围：0.24-0.31，P<0.0001），OS风险降低幅度相似。

本研究表明，治疗后9至12个月达到MRD-CR（10⁻⁵阈值）可作为MM临床试验的中间终点，显著预测PFS和OS。这一发现为新药的加速审批提供了强有力的支持。研究还强调，未来试验需标准化MRD检测方法，并在方案中预先定义MRD阴性分类阈值和推导规则，以确保结果的可比性和可重复性。

尽管如此，MRD作为中间终点并非旨在取代PFS/OS，而是为早期决策提供依据。长期随访数据仍然是确证治疗效果的关键。此外，未来研究应探索MRD持续阴性状态或MRD复发的动态评估，以及在高危遗传学亚组中的适用性。入分析MRDL治疗

编者按

近年来，MRD检测已成为多发性骨髓瘤治疗领域的研究热点。随着检测技术的进步（如下一代测序和流式细胞术），MRD的敏感性和标准化水平显著提高。IMWG的MRD阴性标准为临床试验设计提供了统一的框架，而本研究进一步验证了MRD-CR作为中间终点的潜力。

值得注意的是，FDA此前已在乳腺癌新辅助治疗中支持病理完全缓解（pCR）作为加速审批终点，而本研究的结果或将推动MRD-CR在MM领域的类似应用。未来，MRD-CR不仅可能加速新药审批，还可能为患者生活质量的改善提供早期指标。例如，设计以非劣效MRD率为目标的试验，评估更低毒性方案是否能在不影响生存的前提下提升患者生活质量。

然而，MRD作为终点仍面临挑战，包括数据缺失、检测方法的标准化以及不同治疗机制对MRD的影响等。此外，动态MRD评估（如持续阴性或复发）可能更具预测价值，值得进一步探索。

总之，本研究为MM治疗领域提供了重要的循证依据，未来的临床试验设计和监管政策或将因此受益。对于临床医生而言，MRD检测的广泛应用不仅是技术进步的体现，更是精准医学时代的必然趋势。

参考文献

[1] SHI Q, PAIVA B, PEDERSON L D, et al. Minimal Residual Disease–Based End Point for Accelerated Assessment of Clinical Trials in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Individual Patient Data From Multiple Randomized Trials [J]. Journal of Clinical Oncology, 0(0): JCO-24-02020.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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