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阿贝西利致乳腺癌骨转移患者假性血肌酐升高

02月27日

来源：药物不良反应杂志

1例53岁女性乳腺癌骨转移患者同时接受靶向药物（阿贝西利150 mg口服、2次/d，依西美坦25 mg口服、1次/d）、唑来膦酸（4 mg静脉滴注、1次/月）、中药和非甾体抗炎药治疗。2个月后患者血清肌酐（Scr）由治疗前的84 μmol/L升至156 μmol/L。因行肾组织穿刺活检，患者漏服阿贝西利1 d，次日复查Scr由入院时的151 μmol/L降至123 μmol/L。对比使用血清胱抑素C计算的估算肾小球滤过率（eGFR）和使用Scr计算的eGFR，结合肾组织穿刺病理检查结果，可排除其他药物导致的肾损伤，考虑阿贝西利导致的假性Scr升高可能性大。

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患者：女，53 岁，因间断发热 4 个月，发现血清肌酐（serum creatinine，Scr）升高 1 个月余，于 2023 年 9 月 1 日收入我院肾内科。患者9年前在我院行右乳肿物切除活检+改良根治术，术后病理检查结果为侵袭性导管癌，诊断为乳腺癌。术后第4个月起接受6个周期TEC方案（多西他赛+表柔比星+环磷酰胺）化疗，序贯25次放疗，联合口服托瑞米芬5年，期间监测Scr均正常。4个月前，患者出现每晚发热，体温最高39.3 ℃，同时出现腰椎、髋关节、双侧大腿骨痛及活动障碍。自行口服布洛芬（1粒/d）3 d后，可短暂退热且关节不适缓解。3 个半月前，患者至我院复诊，考虑乳腺癌多发骨转移，调整治疗方案为阿贝西利 150 mg 口服、2 次/d，依西美坦 25 mg 口服、1 次/d，唑来膦酸 4 mg 静脉滴注、1次/月。3个月前，患者因发热再发诊断为成人Still病，予醋酸泼尼松片30 mg口服、1次/d（共用药1周，此后每2周剂量减少 2.5 mg），发热及关节痛好转，未再发作。2个月前，患者服用中药汤剂辅助肿瘤治疗，共3周。1个月余前，患者因成人Still病至外院就诊，实验室检查示Scr 121 μmol/L（参考值：44~88 μmol/L），尿素氮正常，尿液颜色、尿量正常，无尿频、尿急、尿痛、水肿等。之后2次因成人Still病在我院就诊，实验室检查分别示 Scr 138 μmol/L、尿素氮7.8 mmol/L 和 Scr 156 μmol/L、尿素氮 6.3 mmol/L，尿常规正常。患者因Scr持续升高，为进一步诊治收住院。患者术后规律体检，末次（4个月前）体检示Scr 84 μmol/L，尿素氮5.0 mmol/L。患者有高尿酸血症史 9 年，未予治疗，血尿酸353~570 μmol/L（参考值：150~357 μmol/L）；否认高血压病、糖尿病及慢性肾病史。有头孢类抗生素皮试过敏史。

入院体检：体温36.5 ℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血压115/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重指数 29.1 kg/m²；睑结膜稍白，腹型肥胖，锁骨上脂肪垫，水牛背；右侧乳腺缺如，右侧胸壁、右侧腹部及下腹皮肤可见手术疤痕，下腹可见宽大白纹；全身浅表淋巴结未触及肿大，眼睑及双下肢无水肿；心、肺、腹部检查未见明显异常。入院后继续给予阿贝西利150 mg口服、2次/d，依西美坦25 mg口服、1次/d。实验室检查：动脉血气分析示 pH 值 7.35，二氧化碳分压36 mmHg，氧分压101 mmHg，血浆碳酸氢根20.5 mmol/L，乳酸1.9 mmol/L；血常规示血红蛋白104 g/L，血小板及白细胞计数均在参考值范围，红细胞沉降率 58 mm/1 h；Scr 151 μmol/L，尿素氮6.2 mmol/L，尿酸 401 μmol/L，肝功能大致正常；尿常规+沉渣正常，24 h尿蛋白定量0.1 g，尿转铁蛋白、α1 微球蛋白、β2 微球蛋白，N‑乙酰‑β‑D‑氨基葡萄糖苷酶均在参考值范围内；病毒性肝炎、艾滋病及梅毒血清学筛查阴性，甲状腺功能、血尿免疫固定电泳、抗核抗体谱6项大致正常。肾静脉、肾动脉彩色多普勒超声检查未见明显异常；胸、腹、盆腔CT平扫示双肾小结石。入院第5天，患者因行肾组织穿刺活检漏服阿贝西利。次日 Scr 下降至123 μmol/L，尿素氮4.3 mmol/L。超声引导下肾穿刺活检病理检查结果示大部分肾小球体积增大、鲍曼氏囊腔变窄；肾小管间质损伤（图1）。患者肾脏病理改变轻微，未见急性炎症病变，不能解释近期出现的 Scr 升高。复查肾功能：Scr 134 μmol/L［据此计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）为 41 ml/（min·1.73 m²）］，尿素氮7.0 mmol/L，血清胱抑素C（cystatin C，CysC）1.14 mg/L［参考值：0.59~1.03 mg/L，据此计算eGFR为63 ml/（min·1.73 m²）］。考虑阿贝西利导致假性肌酐升高可能性大。此后继续前述抗肿瘤治疗，将唑来膦酸更换为地舒单抗，停用中药，嘱患者慎用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）等可致肾损伤的药物，继续口服醋酸泼尼松15 mg/d治疗成人Still病。入院第10天患者出院。半个月后门诊随访，肾血流功此计算eGFR为52.64 ml/（min·1.73 m²）］，Scr 147 μmol/L［据此计算eGFR为34.87 ml/（min·1.73 m²）］，尿素氮6.1 mmol/L，服药日尿肌酐12.66 mmol/24 h，未服药日为18.05 mmol/24 h，未服药日24 h 尿肌酐明显增加。

讨论

本例患者因乳腺癌骨转移服用阿贝西利、依西美坦、唑来膦酸，期间曾短期服用非甾体抗炎药及中药，2个月后发现Scr持续升高，漏服阿贝西利1 d后Scr下降，再次口服阿贝西利后Scr升高复现。使用慢性肾病流行病学合作研究（chronic kidney disease epidemiology collaboration group，CKD‑EPI）‑Cys公式［1］计算所得eGFR与基线相近，且明显高于使用 CKD‑EPI‑Scr［2］计算所得 eGFR，肾组织穿刺活检病理检查结果可基本除外药物相关间质性肾炎致Scr升高。综上考虑，阿贝西利致假性血肌酐升高可能性大。

阿贝西利是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，适用于激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性的早期高风险，局部晚期或转移性乳腺癌的治疗^［3］，其常见不良反应包括乏力、胃肠反应、骨髓抑制、皮疹、关节痛等^［4］。血肌酐升高是阿贝西利最常见的实验室异常指标。Dickler等^［5］进行的单臂、开放性Ⅱ期临床试验（MONARCH 1）中，98.5%（130/132）的患者应用阿贝西利后出现Scr升高；Sledge等^［6］的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（MONARCH 2）中阿贝西利联合氟维司群组有 98.4%（427/441）的患者出现Scr升高。Johnston等^［7］随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（MONARCH 3）显示，阿贝西利+非甾体抗炎药组 98.1%（308/327）、安慰剂+非甾体抗炎药组 84.0%（131/161）的患者出现Scr升高。应用阿贝西利28 d内即可出现Scr升高，一般可较基线水平增高15%~40%^［8］，用药期间稳定保持升高的水平，停药 30 d 内可回落至基线，≤2.5% 的患者因 Scr升高而减量或停药^［9］。

CKD‑EPI 公式是目前临床推荐的评估 GFR 的计算公式，该公式可分别代入胱抑素C和血清肌酐进行计算。（1）CKD‑EPI‑CysC^［1］：eGFR=133×（CysC/0.8）A ×（0.996）年龄 ×B，A 值根据CysC大小分别取值为-0.499（CysC≤70.72 μmol/L）或-1.328（CysC>70.72 μmol/L）；B根据性别分别取1（男性）或 0.932（女性）。（2）CKD‑EPI‑Scr^［2］：eGFR=142×（Scr/A）B ×（0.9 938）年龄×C，其中女性 C 值=1.012，Scr≤61.88 μmol/L 时A=0.7、B=-0.241，Scr>61.88 μmol/L时A=0.7、B=-1.2；男性C值=1，Scr≤79.56 μmol/L时A=0.9、B=-0.302，Scr>79.56 μmol/L时A=0.9、B=-1.2。应用CKD‑EPI‑ CysC 公式计算本例患者的 eGFR 为 63 ml/（min·1.73 m²），应用 CKD‑EPI‑Scr 公式计算本例患者的eGFR为 41 ml/（min·1.73 m²），前者明显高于后者且与患者基线eGFR（72 ml/（min·1.73 m²）相近，结合肾活检病理检查结果，判断假性血肌酐升高可能性大。

内源性肌酐是体内肌肉组织代谢产物，≥90%经尿液排泄。除经肾小球滤过外，约有10%~40%的尿肌酐由近端肾小管分泌排泄，与肾小管上的转运蛋白密切相关^{［10‑11］}。阿贝西利抑制介导肾脏近端小管肌酐分泌的转运蛋白，包括有机阳离子转运体2（organic cation transporter‑2，OCT2）、多药及毒性化合物外排转运蛋白 1（multidrug and toxin extrusion 1，MATE1）和多药及毒性化合物外排转运蛋白2‑K（MATE2‑K）；瑞波西利亦是 OCT2、MATE1 抑制剂，因此应用阿贝西利、瑞波西利可通过抑制肾小管排泄肌酐引起Scr假性升高，并未影响患者肾脏功能^［8，12］；因不同患者通过肾小管排泄的肌酐比例不同，肾小球滤过功能越差的患者，通过肾小管排泄的肌酐比例越大，因此推测基线肾小球滤过率偏低的患者应用阿贝西利、瑞波西利后，由于此原因导致的Scr升高越明显^［13］。

本例提示，阿贝西利可致假性Scr升高。在临床肾功能评估中，需注意Scr升高不是肾功能减退的充分必要条件，需警惕药物对肌酐代谢的影响而导致的假性肌酐水平升高，需同时完善CysC 及血尿素氮的监测，必要时可进行肾组织活检进行鉴别。

参考文献

略

04月18日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

阿贝西利治疗乳腺癌骨转移患者

03月03日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

阿贝西利、瑞波西利可通过抑制肾小管排泄肌酐引起Scr假性升高，并未影响患者肾脏功能

03月03日

朱亮杰

漯河市第二人民医院 | 肿瘤内科

在临床肾功能评估中，需注意Scr升高不是肾功能减退的充分必要条件，需警惕药物对肌酐代谢的影响而导致的假性肌酐水平升高，需同时完善CysC 及血尿素氮的监测，必要时可进行肾组织活检进行鉴别。