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【寻根溯源】Asciminib治疗停药后，慢性髓性白血病患者或可实现持久缓解：两例案例报告揭示潜在治疗新策略

02月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓性白血病（CML）是一种需要长期用药的血液系统恶性肿瘤。传统治疗方案通常需要患者终身服用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这不仅带来巨大的经济负担，还会引发诸多不良反应。近期，一项发表于Annals of Hematology的病例研究显示，对于传统TKI不耐受的CML患者，使用新型TKI——阿思尼布（Asciminib）治疗达到深度缓解后，即使停止用药，也有可能维持病情缓解。研究报告了两例患者在停用阿思尼布后，分子学缓解持续至少8个月，为CML治疗提供了新的策略，尤其为那些因副作用而无法继续使用传统TKI的患者带来了希望^[1]。该研究强调了阿思尼布独特的变构抑制机制，并呼吁进行更大规模的临床试验，以验证其停药后的安全性和有效性。

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病例介绍及治疗经过：阿思尼布治疗后持续缓解的两例CML病例

CML是一种起源于造血干细胞的髓系肿瘤，以费城染色体（Ph染色体）的存在为特征。该染色体由9号和22号染色体易位形成，导致BCR-ABL1融合基因的产生，该基因编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，从而导致细胞增殖失控。TKI的出现彻底改变了CML的治疗，但并非所有患者都能耐受第一代和第二代TKI，部分患者还会出现耐药性。本研究涉及的两例慢性期CML患者，均对多种传统的ATP竞争性TKI药物不耐受。

病例1

患者为75岁男性，诊断为CML时，表现为白细胞增多（158×10⁹/L）、脾肿大（肋弓下1cm）。骨髓检查结果为慢性期CML，并确认存在费城染色体。

治疗历程：患者最初接受伊马替尼（400mg QD）治疗6个月，因出现2级肌痛和震颤而停药。随后，患者改用尼洛替尼（300mg BID），治疗9个月后因2级咳嗽和呼吸困难停药。最后尝试的ATP竞争性TKI是达沙替尼（100mg QD），但仅治疗1个月后再次因2级咳嗽和呼吸困难停药。

阿思尼布治疗与停药：在对三种TKI不耐受后，患者开始接受阿思尼布（40mg BID）治疗。治疗3个月后即达到了MR4.5（深度分子学缓解），15个月后BCR-ABL1水平已无法检出。在持续使用阿思尼布治疗共2年后，患者决定停药。

停药后随访：停药两周后，患者出现了TKI撤药综合征，表现为全身性肌痛和关节痛，症状在皮质类固醇治疗后得到缓解。在停药后长达8个月的随访中，其BCR-ABL1水平仍未被检出，实现了持续的无治疗缓解（TFR）。

病例2

患者为68岁女性，初诊时白细胞计数高达311×10⁹/L，脾肿大（肋弓下5cm）。骨髓检查结果与慢性期CML相符，检测到e14a2 BCR-ABL1转录本。

治疗历程：患者最初接受伊马替尼治疗9个月，因2级水肿和1级色素沉着过度而停药。随后改用尼洛替尼，但因出现2级瘙痒、2级皮疹、2级贫血和3级血小板减少症等多种不良反应再次停药。

阿思尼布治疗与停药：由于对两种TKI不耐受，患者参加了ASCEMBL III期临床试验，并接受阿思尼布（40mg BID）治疗。患者对阿思尼布耐受性良好，治疗3年后达到了MR4.0。在持续接受阿思尼布治疗共5年零9个月后，医生决定尝试停药。

停药后随访：停药后，该患者未出现TKI撤药综合征。在停药后8个月的随访期内，其BCR-ABL1水平虽可检测到，但始终低于可量化的标准下限，同样实现了持续的无治疗缓解。

寻根溯源：阿思尼布的独特机制与全球批准进展

阿思尼布是全球唯一获批的STAMP（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket）抑制剂。其作用机制与传统TKI根本不同：传统TKI通过与BCR-ABL1激酶的ATP结合位点竞争来抑制其活性，而阿思尼布则结合于靶蛋白的一个全新位点——肉豆蔻酰口袋，通过改变蛋白构象的变构抑制方式，将BCR-ABL1激酶“锁定”于非活性状态。这种独特的机制有望解决CML后线治疗中常见的TKI耐药和不耐受问题。

既往关于停药后实现无治疗缓解（TFR）的研究多集中于传统TKI，而针对阿思尼布停药后的数据相对匮乏。本研究首次证实，无TKI耐药史但存在不耐受的患者，在使用阿思尼布达到深度分子学缓解后，停药是可行的，这填补了该领域的重要空白。

阿思尼布的全球监管批准，正是基于其在关键性临床试验中展现的卓越数据。

美国FDA批准：美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿思尼布用于治疗既往接受过至少两种TKI治疗的Ph+CML-CP成人患者，并于2023年12月进一步批准其用于治疗新诊断的Ph+CML-CP成人患者。
中国NMPA批准：2025年5月14日，诺华（Novartis）宣布盐酸阿思尼布片的上市申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病（Ph+CML）慢性期（CP）成人患者。

此次获批是基于关键性3期ASC4FIRST试验数据，该试验充分验证了阿思尼布实现更快、更深缓解的疗效及其良好的安全性。

疗效方面：在新诊断患者中，与研究者选择的第一代或第二代TKI相比，接受阿思尼布治疗的患者在第96周达到主要分子学缓解（MMR）的比例显著更高（74.1% vs 52.0%）。缓解速率上，阿思尼布组达到MMR的中位时间仅24周，比对照组缩短了12至24周。同时，其深度分子学反应（DMR）的实现率达到了对照组的2倍。
安全性与耐受性：阿思尼布组大于3级的不良事件发生率更低，因不良事件导致的治疗终止风险减少了一半以上。得益于此，在96周的观察期内，近80%的阿思尼布治疗患者仍能持续从一线治疗中获益，而对照组仅为60%。

小结

本研究首次报告了两例CML患者在停用阿思尼布后实现并维持了持续的无治疗缓解。这为CML患者，特别是那些对传统TKI不耐受的患者，提供了新的治疗希望和策略。

尽管目前的结果令人鼓舞，但仍需进行更大规模的临床试验，以系统性地验证阿思尼布停药后的长期安全性和有效性。未来的研究应关注以下几个方面：

阿思尼布停药后TFR的长期稳定性。
发生分子学复发的动力学特征。
筛选适合停药患者的最佳标准。

通过这些研究，我们可以更好地发掘阿思尼布在CML治疗中的潜力，并最终为患者提供更为精准和个性化的治疗方案。

考一考你

以下哪项是本研究的主要发现？

A) 慢性髓性白血病（CML）患者在停用传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后，更容易实现持续的无治疗缓解（TFR）。
B) 新型TKI阿思尼布对所有CML患者都比传统TKI更有效。
C) 对传统TKI不耐受的CML患者，在阿思尼布治疗期间达到深度分子缓解（DMR）后，停用阿思尼布可能实现持续的TFR。
D) TKI撤药综合征只发生在停用传统TKI的患者中，不会发生在停用阿思尼布的患者中。

上期《【寻根溯源】从慢性粒单核细胞白血病（CMML）到AML伴T细胞分化：一例罕见且致命的转化病例》答案为B

参考文献

[1] YOUSEFI A, LEVIN M D, CORNELISSEN J J, et al. Sustained treatment-free remission in two chronic myeloid leukemia patients after asciminib discontinuation: a report of two cases [J]. Ann Hematol, 2025.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

03月02日

卢俞廷

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

值得学习，受益匪浅。

02月28日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

BCR-ABL1融合基因具有组成型活性的酪氨酸激酶，从而导致细胞增殖失控

02月28日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

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