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白血病·淋巴瘤 | 嵌合抗原受体T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展

02月16日

作者：杨青高秀品

单位：安徽医科大学临床医学院

来源：白血病·淋巴瘤

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞是一种治疗恶性肿瘤的新型精准靶向疗法，近年通过优化改良后在血液系统肿瘤及实体肿瘤领域取得了卓越进展，为治愈恶性肿瘤带来了新希望。目前CAR-T细胞疗法已获批用于治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及多发性骨髓瘤（MM），但CAR-T细胞治疗目前仍面临很多挑战。现对CAR-T细胞疗法治疗恶性肿瘤的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供帮助。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的应用

急性淋巴细胞白血病的CAR-T细胞治疗

靶向B细胞受体相关蛋白CD19的CAR-T细胞已批准用于治疗B细胞相关恶性肿瘤，尤其对B-ALL疗效显著。一项3期临床试验共入组405例ALL患者，其中271例使用CD19 CAR-T细胞治疗，研究结果表明接受CD19 CAR-T细胞治疗者生存时间更长，完全缓解（CR）率更高，且与传统化疗的不良反应相当。此试验开启了CAR-T细胞治疗血液肿瘤的新时代，全球首款获批上市的CAR-T细胞药物是由瑞士诺华公司研发的Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019），于2017年8月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。ELIANA试验3年随访结果显示应用Kymriah治疗的B-ALL患者3个月的客观缓解率（ORR）为81%，半年无事件生存率为73%，总生存（OS）率为90%。ZUMA-3试验2期研究中CR率为56%，安全性可控。基于ZUMA-3试验取得的良好效果，2021年brexucabtagene autoleucel（brexu-cel，KTE-X19）成为第2个获批上市的B-ALL治疗药物。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T细胞治疗　

CAR-T细胞疗法是治疗包括淋巴瘤在内的复发难治血液系统肿瘤的重要新方法。美国FDA目前已批准4款靶向CD19 CAR-T治疗产品用于治疗NHL。ZUMA-1试验使用阿基仑赛（商品名：Yescarta）治疗可评估的101例复发难治DCBCL患者，ORR为83%（84/101），CR率为58%（59/101），安全性可控，最常见的不良事件是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少症。在JULIET试验中，用tisagenlecleucel治疗复发难治淋巴瘤的ORR为53%（61/115），CR率为39%（45/115），安全性良好，最常见的3~4级不良事件是血细胞减少，最常见的治疗相关不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为27%（31/115），无治疗相关死亡。

在TRANSCEND NHL 001试验中，lisocabtagene maraleucel（商品名：Breyanzi）治疗复发难治大B细胞淋巴瘤的CR率为53%。brexu-cel是含有CD28共刺激结构域的第2代抗CD19 CAR-T细胞产品，ZUMA-2试验中，使用brexu-cel治疗的60例可评估的复发难治MCL患者的ORR为93%，CR率为67%，12个月无进展生存（PFS）率为61%，OS率为83%，3级或更高级别的常见不良事件是血细胞减少（94%）和感染（32%）。基于ZUMA-2结果，brexu-cel获得美国FDA批准用于治疗成年复发难治MCL患者。此外，ZUMA-5试验3年随访结果显示，对使用axicabtagene ciloleucel（axi-cel）治疗的滤泡淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者中位随访时间为41.7、31.8个月，ORR分别为94%和77%，CR率分别为77%和65%。用于复发难治NHL的抗CD19 CAR-T细胞疗法彻底改变了此类患者的治疗方式。在包括侵袭性和惰性NHL患者，特别是非常高风险的人群中，CAR-T细胞疗法产生了前所未有的高反应率和持久的反应性。

MM的CAR-T细胞治疗

MM是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白和骨骼破坏为特征的恶性血液肿瘤。CAR-T细胞是利用T细胞免疫消除MM细胞的新型免疫疗法，骨髓瘤细胞高表达B细胞成熟抗原（BCMA），因此靶向BCMA的CAR-T细胞已经成为治疗MM的新武器。一项荟萃分析显示CAR-T细胞治疗复发难治MM患者的ORR达77%，微小残留病（MRD）转阴率为78%，中位PFS时间为8个月；3~4级CRS发生率为14%，神经系统不良反应发生率为13%。鉴于BCMA-CAR-T细胞治疗复发难治MM的良好有效性和安全性，idecabtagene vicleuscel（ide-cel）于2021年3月被美国FDA批准用于治疗复发难治MM。

其他血液肿瘤的CAR-T细胞治疗

用于治疗复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）的CAR-T细胞主要靶向CD19抗原，ORR为71%，CRS发生率为83%，神经系统不良反应发生率为33%，这表明CD19 CAR-T细胞对伊布替尼治疗失败后的高危CLL患者非常有效。复发难治急性髓系白血病（AML）发病率高、预后差。第65届美国血液学会（ASH）年会上报告了一项单中心、Ⅰ期剂量递增试验，该试验纳入10例复发难治AML患者，输注不同剂量CLL-1 CAR-T细胞治疗后，CR/完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率为70%，MRD - CRi率为40%，MRD + CRi率为33.3%，CRS发生率为100%，表明接受CLL-1 CAR-T细胞治疗的复发难治AML患者有机会在移植前达到CR/CRi，从而降低复发和死亡的风险并延长患者的生存期。另外，靶向CD7的CAR-T细胞治疗复发难治T-ALL患者的安全性和潜在疗效已在一项Ⅰ期临床试验中得到证实。双阴性T细胞（DNT）经动物实验证明亦可用于治疗T细胞恶性血液肿瘤，但还需更多临床试验来验证。

CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的应用

据统计，2020年中国肿瘤死亡病例占全球肿瘤死亡人数的30%，其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌占比较高。实体肿瘤发病率逐年增高，且出现年轻化趋势，如何将CAR-T细胞疗法造福于更多实体瘤患者，已成为研究的热点。

目前有几项正在进行的利用CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的临床试验，包括胶质母细胞瘤、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、骨肉瘤、腹膜癌、胸膜癌、中枢神经系统肿瘤和神经母细胞瘤。目前仍然有很多因素影响CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的应用，包括肿瘤特异性抗原缺乏、CAR-T细胞运输和浸润肿瘤效率低下、肿瘤免疫微环境的抑制作用等。CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的临床应用正在进行大量临床试验。

造血干细胞移植（HSCT）后CAR-T细胞的应用

HSCT是临床上治疗血液系统肿瘤的有效方法之一。CAR-T细胞疗法对于复发难治B-ALL的缓解率可达70%~90%，但疗效不持久，复发率20%~70%，有一部分患者需桥接HSCT治疗作为巩固，以获得更久的无病生存。

研究显示，105例B-ALL患者在接受CAR-T细胞治疗（27例）或化疗（78例）获得CR后接受allo-HSCT，CAR-T细胞组与化疗组比较，有更多的患者获得CR2（78%比37%），且存在复杂细胞遗传学患者的比例更高（44%比6%），而两组广泛慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率相似（11.1%比11.9%）。CAR-T细胞组与化疗组移植后4年的疗效指标均相似，累积复发率分别为11.1%、12.8%，非复发死亡累积发生率分别为18.7%、23.1%，无白血病生存（LFS）率分别为70.2%、64.1%，OS率分别为70.2%、65.4%。

还有研究显示，CAR-T细胞治疗获得缓解后行allo-HSCT巩固，可显著改善患者预后，延长生存时间；接受allo-HSCT者的2年OS率优于未接受移植者（58.9%比22.7%），LFS率高于未接受同种异体HSCT的患者（53.2%比18.8%）。这表明CAR-T细胞治疗后桥接HSCT有望改善部分患者的预后。陆道培医院研究显示二次移植后预期3年OS率为48.9%，LFS率为41.8%，累积复发率为8.8%，，非复发相关死亡（NRM）率为51.1%。首次移植后复发时间影响患者的OS率，较短时间内复发患者的OS率降低（45.0%比75.0%）。CAR-T细胞治疗序贯二次allo-HSCT可使部分HSCT后复发B-ALL患者获得长期生存，但NRM率较高，有待进一步改进。CAR-T细胞疗法对移植后复发的B-ALL患者仍可取得较好效果，进一步支持CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT可延长患者无病生存时间这一结论。

CAR-T细胞疗法的安全性

CAR-T细胞疗法虽然已在血液肿瘤领域取得了较好效果，但与传统治疗方式相比，仍有不可忽视的不良反应，须引起临床医生的重视，包括CRS、神经系统不良反应、脱靶效应及肿瘤溶解综合征等，发生率较高，甚至可能导致患者死亡，进一步研究其诱发因素可帮助临床医生预防或降低相关不良反应发生率。

结语与展望

随着CAR-T细胞治疗技术的不断完善，其在血液肿瘤治疗中显示出了巨大的潜力。临床试验结果表明，CAR-T细胞治疗能够显著提高血液肿瘤患者的生存率和生命质量，要借鉴CAR-T细胞在血液肿瘤治疗方面的成功经验，立足于实体肿瘤治疗所面临的特有问题深入研究，将CAR-T细胞与其他治疗手段联合应用于实体瘤，开发更有效、安全的治疗方法，以期为更多恶性肿瘤患者带来福音。

参考文献

杨青,高秀品. 嵌合抗原受体T细胞治疗恶性肿瘤的研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2025,34(01)：61-64.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240329-00044

本文引自《白血病·淋巴瘤》杂志，仅作学术分享之用，如有侵权请联系后台删除/修改。

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