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Cancer Cell | 徐兵河院士团队揭示TNBC化疗+免疫协同机制，为联合治疗提供理论基础

02月12日

来源：肿瘤资讯

2025年2月6日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在Cancer Cell（影响因子：48.8）期刊在线发表了一项研究，揭示了三阴性乳腺癌（TNBC）化疗与PD-L1抑制剂的协同作用机制，为未来联合治疗提供了新的理论支持。

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TNBC是乳腺癌中最难治的亚型，因其独特的分子特征，TNBC的治疗选择有限，化疗是主要治疗方法。将免疫检查点抑制剂（ICB）与化疗相结合对TNBC治疗有潜在价值，但其中机制尚未完全明确。

研究者从44名TNBC患者中获取了78份肿瘤活检样本。其中，16例患者接受了白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）+阿替利珠单抗（ATZ）治疗，12例接受了Nab-PTX治疗，9例接受了紫杉醇（PTX）+ATZ治疗，7例接受了PTX治疗。根据肿瘤大小变化，肿瘤样本分为应答者（R）和无应答者（NR）。采用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析PTX、Nab-PTX及其与抗PD-L1抗体ATZ联合治疗前、后TNBC患者的肿瘤免疫微环境 (TIME)变化。

不同治疗方案的免疫细胞变化

PTX 治疗患者T细胞和NK细胞增加，Nab-PTX+ATZ治疗者髓系细胞减少。预测指数（Pi）和治疗指数（Ti）分析均表明，较高的基线B细胞水平与联合治疗和 PTX更好的治疗反应相关，而T细胞是Nab-PTX的有利预测因子。

Nab-PTX+ATZ可扩增Tsem和Tfh

联合治疗可增加TCF7+干样效应记忆CD8+ T细胞（Tsem）水平，尤其是Nab-PTX+ATZ治疗后。而Tisg 和 Tstr 在 Nab-PTX+ATZ 后有所减少；Tstr 在 PTX 或PTX+ATZ联合治疗后有所增加。表明，Nab-PTX+ATZ 可促进有益的T细胞状态，与其他方案相比，可能有助于获得更好的临床反应。

对 Nab-PTX+ATZ 有反应的患者，治疗前肿瘤中耗竭T细胞（Tex）谱系比效应记忆T细胞（Tem）谱系更多，而治疗后肿瘤明显向Tem谱系转变。相反，NR者在治疗后则Tex谱系富集。表明，Nab-PTX+ATZ可有效阻止有效者的T细胞耗竭。

对 Nab-PTX+ATZ 有反应者Treg、Tex 和 Tisg 水平降低，而 Tn-IL7R 和CD4+T滤泡辅助细胞（Tfh）水平升高。而NR者则Tex水平升高，n-IL7R水平降低。表明Nab-PTX+ATZ可减少Treg 和Tex，同时促进Tfh扩增。

Nab-PTX可促进肥大细胞扩增，增加淋巴细胞募集

Nab-PTX 单独使用和与 ATZ 联合使用后有效者肥大细胞浸润呈增加趋势。Nab-PTX 可增加Tn、Tcm、Tem 和 Treg比例，同时Tex 和 Tfh 呈上升趋势，而抗 PD-L1 治疗则使 Tsem 升高。表明肥大细胞可能与T细胞募集有关，而抗 PD-L1 治疗保留了 Tsem 并防止 T 细胞功能障碍。

在有效者中，Nab-PTX+ATZ 治疗显著减少Ⅰ型经典树突细胞（cDC1）和 II型经典树突状细胞（cDC2）-CLEC10A 向迁移型DC（mDC）的转变，以及 cDC1 向 cDC2-CLEC10A 的转变和 cDC2-CLEC10A 向 cDC2-CD1A 的转变，而NR者则这些亚群之间的转变增加。Nab-PTX 治疗增强了有效者从 cDC2-CLEC10A 向 mDC 和 cDC2-CD1A 的转变。表明 Nab-PTX+ATZ 有效抑制了cDC1 和 cDC2-CLEC10A 向免疫调节 mDC 状态的转变，凸显了其在 TNBC 治疗中的优势。

肥大细胞活化可增强PD-L1抑制剂对TNBC的疗效

研究者比较了肥大细胞活化剂C48/80或Nab-PTX 与抗 PD-L1 单抗在小鼠 4T1 乳腺肿瘤模型中的作用，结果发现，两种治疗均可导致肿瘤显著减小，但C48/80+抗PD-L1单抗比 Nab-PTX+PD-L1单抗肿瘤缩小更多，表明通过激活肥大细胞增强抗PD-L1 治疗效果是一种有前途的策略。

RNA-seq 分析显示，在C48/80+抗PD-L1单抗治疗后，多个关键免疫细胞亚群的水平升高，包括 Tsem、Tn-IL7R、Tcm、Bfoc 和 cDC1；有益免疫细胞群水平的升高同时抑制亚群细胞水平降低，如 Tex、Treg、mDC、macro-MT1X 和 mono-S100A8。此外，FACS 分析显示，与单独使用 C48/80 相比，在用 C48/80+抗PD-L1单抗治疗后，CD8⁺GZMB⁺T细胞和 CD19⁺CD27⁺B细胞水平升高。表明肥大细胞活化不仅增加了关键的抗肿瘤免疫细胞，而且还重塑了TME，为有效的抗肿瘤反应创造了有利的环境。

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva

参考文献

Y. Zhang, H. Chen, H. Mo, et al. Distinct cellular mechanisms underlie chemotherapies and PD-L1 blockade combinations in triple-negative breast cancer. Cancer Cell. Received: June 1, 2024; Revised: November 5, 2024; Accepted: January 13, 2025; Published: February 6, 2025.