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【寻根溯源】CAR-T疗法新警示：TP53插入酿淋巴瘤，“失控”T细胞何处寻归途？

02月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2017年首款CAR-T产品获批以来，CAR-T细胞疗法已成为治疗复发/难治性血液肿瘤的重要手段。目前，美国已有六款CAR-T产品获批，广泛应用于多种血液肿瘤。然而，CAR-T疗法的长期风险不容忽视。NEJM杂志新近报道了一例罕见病例：1例多发性骨髓瘤（MM）患者在接受BCMA CAR-T细胞治疗后，罹患T细胞淋巴瘤。研究发现，CAR基因插入了抑癌基因TP53，导致p53蛋白表达缺失。此病例恰逢FDA发布黑框警告，强调CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤风险，CAR-T疗法的安全性研究仍需加强。

病例介绍：MM患者杏林春暖，然妙手回春“遇险阻”

患者，72岁，高龄女性，身患复发性、三线难治性IgA kappa型多发性骨髓瘤，且伴高危细胞遗传学特征。历经四线骨髓瘤治疗（包括两次自体造血干细胞移植）后，接受氟达拉滨-环磷酰胺淋巴细胞清除化疗，继以cilta-cel（靶向BCMA的自体4-1BB/CD3-zeta CAR-T细胞疗法）治疗。

治疗过程一度顺利，出现1级细胞因子释放综合征，并在治疗后1个月达到微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解。然而，输注后约2个月，患者突发持续性恶心、呕吐、厌食及顽固性水样腹泻（非血性），最终入院治疗。

初步检查排除感染因素，腹部及盆腔CT未见明显异常。上消化道内镜及乙状结肠镜检查显示食管、胃、十二指肠近端及结肠外观正常，但活检提示异常。最初病理诊断考虑为免疫介导的肠炎，但患者对糖皮质激素、他克莫司及大剂量英夫利昔单抗等治疗反应不佳（图1）。

图1.十二指肠活检样本的病理染色（图 A ：显示致密的淋巴细胞浸润。图 B：显示免疫组织化学分析中 CD4 浸润呈阳性。图 C ：p53 染色在 T 细胞浸润中缺失表达。图 D ：磷酸
化 STAT3 （pSTAT3）免疫组织化学分析显示阳性染色。）

治疗期间，患者并发巨细胞病毒再激活，接受更昔洛韦治疗。随后，患者开始口服芦可替尼（5mg，每日两次，后增至10mg，每日两次）。两周后，患者食欲改善，腹泻次数减少，一度计划出院。

然而，出院前夕，患者突发脓毒症，血培养提示马尔他斯特诺单胞菌和缓症链球菌感染。尽管给予广谱抗生素治疗，患者病情仍迅速恶化，出现脓毒性休克和急性呼吸衰竭。

最终，在家属的陪伴下，患者接受临终关怀，安然离世。

诊疗经过：抽丝剥茧，探寻淋巴瘤“元凶”

CAR基因插入抑癌基因

研究人员通过检测发现，患者的十二指肠活检样本中存在高丰度的CAR序列。进一步分析发现，CAR基因插入到抑癌基因TP53的第一个内含子中，导致p53蛋白表达显著降低（图2）。

SOCS1突变

在十二指肠活检样本中，还发现了SOCS1基因的突变，可能导致JAK-STAT信号通路过度激活，促进肿瘤发生（图2）

T细胞受体（TCR）克隆一致性

TCR测序显示，十二指肠活检样本中存在一个主要的TCR克隆，与CAR-T细胞克隆高度一致（图2）。

DNMT3A突变未参与

患者预先存在的DNMT3A突变并未在淋巴瘤样本中富集，表明其未参与肿瘤的发生（图2）。

图2.外周血和十二指肠活检样本的分子研究。（图 A 显示了在CA-T 细胞输注后指示天数内，外周血和十二指肠活检样本的 VDJ（可变、多样性和连接）免疫测序中TCR克隆的频率。选定的克隆至少在一个时间点上是 10 个最丰富的克隆之一。图 B 显示了十二指肠活检样本中 CAR 整合位点的频率。图 C 显示了 CAR T 细胞输注后指定天数外周血和十二指肠活检样本中指示的 DNMT3A 和 SOCS1 突变的变异等位基因频率。图 D 显示了根据 Leiden 簇（x 轴）指示基因的平均表达和频率（y 轴）的单细胞 RNA 表达点图。）

寻根溯源：FDA已出黑框警告，CAR-T等基因编辑疗法需警惕“产物结构破坏”

该研究的通讯作者Sham Mailankody医生指出，这是首次报道CAR基因插入到已知的抑癌基因中，并导致基因产物结构破坏的继发性T细胞淋巴瘤病例。虽然CAR T细胞疗法相关的淋巴瘤罕见，但临床医生和病理学家应保持高度警惕，特别是在患者出现不明原因的临床症状（如腹泻）时。

在此病例中，CAR基因插入TP53等抑癌基因，可能导致基因功能受损，增加肿瘤发生的风险，为CAR-T疗法的安全性敲响警钟。SOCS1突变可能与TP53的插入突变协同作用，共同推动淋巴瘤的发生，提示联合靶向治疗的潜在价值。

实际上，早在2024年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）就要求更新所有靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法的产品说明书，加入关于T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告。FDA根据对上市后不良事件和临床试验报告数据的评估得出结论，成熟T细胞恶性肿瘤（包括CAR阳性肿瘤）可能在输注后几周内出现，并且可能导致致死性结局。FDA已确定，T细胞恶性肿瘤的严重风险适用于目前批准的所有靶向BCMA和靶向CD19的基因修饰的自体CAR-T细胞免疫疗法。

因此，FDA于2024年1月启动了安全性标签变更（2024 safety and Availability Communications）。FDA的结论是有必要对黑框警告进行修改，以强调T细胞恶性肿瘤的严重风险。此外，FDA要求对标签的其他部分（警告和注意事项、上市后经验、患者咨询信息和用药指南）进行相关更新。接受这些产品治疗的患者和临床试验参与者应终身监测继发性恶性肿瘤的发生。

2024年4月18日，FDA正式要求更新靶向BCMA或靶向CD19自体CAR-T细胞治疗后发生T细胞恶性肿瘤的黑框警告。此次正式通告的发布，是对近期备受瞩目的CAR-T疗法黑框警告事件的一次总结，历经数月的波折和审视，这一事件也终于迎来了阶段性的定论（图3）。

图3. FDA黑框警告

小结

此报道揭示了CAR-T细胞疗法可能存在的罕见但严重的并发症，与FDA的黑框警告相互印证，强调了对CAR-T疗法安全性进行深入研究的必要性。
未来的研究将有助于更好地理解CAR-T细胞疗法的长期风险，并开发更安全有效的治疗策略。同时，加强监管和风险沟通，确保患者在充分知情的情况下做出治疗选择，非常重要。

考一考你

在本病例中，患者接受BCMA CAR-T细胞疗法（cilta-cel）治疗的多发性骨髓瘤患者，在治疗后出现持续胃肠道症状，最终诊断为T细胞淋巴瘤。研究发现，CAR基因插入到患者的哪个基因中，导致该基因功能受损，可能是淋巴瘤发生的原因之一？

A. DNMT3A
B. TANGO2
C. TP53
D. SOCS1

上期《寻根溯源 | BCMA CAR-T细胞治疗后CAR-T细胞双相扩增引发的严重免疫毒性及多器官感染》答案为C

参考文献

[1] Perica K, Jain N, Scordo M, Patel R, Eren OC, Patel U, Gundem G, Domenico D, Mitra S, Socci ND, Everett JK, Roche AM, Petrichenko A, Shah GL, Arcila ME, Borsu L, Park JH, Horwitz SM, Giralt SA, Dogan A, Leslie C, Papaemmanuil E, Bushman FD, Usmani SZ, Sadelain M, Mailankody S. CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53. N Engl J Med. 2025 Feb 6;392(6):577-583. doi: 10.1056/NEJMoa2411507. PMID: 39908432; PMCID: PMC11801235.

[2] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-requires-boxed-warning-t-cell-malignancies-following-treatment-bcma-directed-or-cd19-directed

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

02月16日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

02月12日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

十二指肠活检样本中存在高丰度的CAR序列

02月10日

朱明武

舒城县中医院 | 肿瘤内科

强调了对CAR-T疗法安全性进行深入研究的必要性

【寻根溯源 】CAR-T疗法新警示：TP53插入酿淋巴瘤，“失控”T细胞何处寻归途？

【寻根溯源】CAR-T疗法新警示：TP53插入酿淋巴瘤，“失控”T细胞何处寻归途？