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【中国好声音】吴一龙教授团队更新成果：持续性MRD检测助力未来个体化辅助治疗

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

分子残留病灶（MRD）在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有被认可的预后意义，目前有越来越多的研究正在深入探索MRD作为关键生物标志物的预后价值。

1月24日，吴一龙教授研究团队在肿瘤领域权威期刊Clinical Cancer Research在线发表MRD相关最新成果。此次结果再次证实：纵向MRD阴性患者代表着I-III期NSCLC术后的潜在治愈人群，可能不需要额外积极的治疗策略；而持续可检测到MRD尤其是循环肿瘤DNA（ctDNA）变异等位基因频率（VAF）和ctDNA负荷高的患者，需要及时的治疗和干预。【肿瘤资讯】整理主要结果，以飨读者。

I-III期NSCLC患者术后MRD的检测和应用

既往研究探索了261例I-III期NSCLC术后检测ctDNA-MRD的预后意义，研究显示，纵向MRD检测的阴性预测值为96.8%。结果提示，MRD的检测有助于识别出潜在治愈的患者群体，然而仍需更多研究数据的证实。本次研究更新随访数据，以期进一步验证之前研究结论的有效性，并进一步阐释了MRD在NSCLC中的应用。

研究纳入261例在广东省人民医院及广东省肺癌研究所接受根治性手术、肿瘤直径≥2cm的I-III期NSCLC患者。研究者按预设的时间点对术后患者进行随访和采血，并对收集的血浆样本和匹配的肿瘤组织样本进行NGS测序分析。截至2023年12月31日，中位随访时间为43.4个月，共收集到948例术后血浆样本。主要终点为MRD、无病生存期（DFS）和预测复发的提前时间。

主要研究结果

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图1 试验流程和随访分析

共纳入261例接受根治性手术的I-III期NSCLC患者。I期、II期、III期患者分别有163例、53例、45例；腺癌、鳞癌、其他类型分别占比77.8%、12.6%、9.6%；41.4%的患者携带EGFR 19del或L858R突变。

未检测到MRD患者的更新随访结果：

截至最新数据分析时，29.5%（77例）的患者出现疾病复发。

在复发患者中，9例（11.7%）患者仅发生脑转移（图2A）。总人群患者的24个月和48个月DFS率分别为80.5%、67.2%。
界标分析显示，23例MRD阳性患者的DFS显著低于MRD阴性患者（HR=0.12，P<0.001，图2B）。
标志性MRD的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为91.3%、76.5%；整合纵向时间点后，PPV和NPV进一步提升至92.8%、93.2%（图2C）。
与MRD阳性患者相比，纵向MRD阴性患者的DFS显著延长（HR=0.05，P<0.001，图2D）。
按疾病分期分层的分析显示，纵向MRD的PPV随分期进展而增加，NPV呈下降趋势（图2E）。

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图2 术后MRD的检测

未检测到MRD状态患者的复发分析：

尽管有13例患者纵向MRD检测结果为阴性，但患者仍出现了肿瘤复发，包括4 例（n=4/130，3.1%）I期、4例（n=4/39，10.3%）II期和5例（n=5/23，21.7%，）III期患者（图3A）。
61.5%的患者携带驱动基因变异，分别有5例、2例、1例患者携带EGFR突变、KRAS突变、ALK融合。
有53.8%的患者仅出现了脑转移。结果提示，未来应重视利用脑成像技术监测脑转移高危患者的重要性。

可检测MRD状态患者的无病生存分析：

更新随访分析表明，纵向MRD检测的PPV约为90%，中位提前时间为5.2个月（图3C）。
有5例腺癌患者术后可检测到MRD，但仍处于无病状态，自首次可检测到MRD的中位随访时间达到31.1个月（图3D）。
队列中有4例患者的提前时间超过30个月，而研究无法明确排除测序错误或延迟复发的可能（图3E）。
研究发现，5例患者在没有接受任何治疗的情况下，均发展为无法检测到MRD状态，提示了较大的异质性（图3D）。基于此，研究者将首次阳性结果后自发转变为无法检测到MRD的患者归类为间歇性可检测MRD；相比之下，持续可检测到MRD的患者往往预后较差（HR=1.81，P=0.093）。

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图3 MRD状态与疾病复发

与MRD提前预测肿瘤复发的相关因素：

在该队列中，9例患者（14.1%）发生放射学复发的同时在术后首次检测到MRD阳性，27例（42.2%）在首次检测到MRD阳性术后的6个月内复发，28例（43.8%）患者在首次检测MRD阳性的6个月之后复发。
不论是否有脑转移，MRD预测复发提前的时长与疾病复发部位无关（P=0.139，图4A）。然而，提前时间>6个月的病例胸外复发率高于胸内复发（25.0% vs. 8.8%）。
后续分析发现，更高的ctDNA VAF（>0.55% vs. ≤0.55%，图4C/D）和ctDNA水平高（>13 hGE/ml vs. ≤13 hGE/ml，图4E/F）与较短的提前时间相关。研究数据可帮助识别术后首次检测到MRD且短期复发风险较高的患者。

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图4 MRD前置时间的相关因素

MRD对术后辅助治疗的预测价值：

在238例辅助治疗前未检测到MRD的患者中，49例患者接受了辅助治疗，分别有22例、22例、3例、2例患者接受了TKI、化疗、免疫治疗、免疫＋化疗。
值得注意的是，在总人群中，接受辅助治疗患者的预后相较未接受者更差（HR=0.41，P<0.001，图5A），而倾向评分匹配（PSM）分析显示两组患者的生存无显著差异（HR=0.69，P=0.529，图5B）。
相比之下，尽管II/III期占比更高，23例MRD阳性患者接受辅助治疗的预后优于未接受者（HR=0.56，图5C）。
未检测到MRD的EGFR突变亚组的界标分析显示，无论此类患者是否接受辅助靶向治疗，DFS均无显著差异（HR=0.57，P=0.209，图5D）。由于样本量有限、疾病分期不均衡，研究结果仍需进一步验证。

图5 MRD对辅助治疗的预测价值

总结：持续性MRD对肺癌患者的预后评估、治疗干预有重要指导意义

此次分析再次证实，术后MRD检测可更早识别肺癌患者的疾病复发，中位提前时间为5.2个月，纵向MRD的阴性预测值为93.2%。结果再次强调了既往研究取得的关键性结论，即术后纵向MRD阴性患者可能已被治愈。基于此，研究者开展了一项前瞻性CTONG2201研究，旨在评估术后纵向MRD阴性患者是否可免于辅助治疗。但研究存在一些局限性，未来需要扩大样本量，也需要在EGFR突变等特定患者中进一步验证MRD对辅助治疗的预测价值。

参考文献

Zhang JT, Liu SY, Gao X, et al. Follow-Up Analysis Enhances Understanding of Molecular Residual Disease in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2025 Jan 24. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2909. Epub ahead of print. PMID: 39853318.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

01月30日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

分子残留病灶（MRD）在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有被认可的预后意义，目前有越来越多的研究正在深入探索MRD作为关键生物标志物的预后价值。

01月30日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

需要在EGFR突变等特定患者中进一步验证MRD对辅助治疗的预测价值。

01月30日

邓志福

清远市中医院 | 外科

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