首页 > 文章详情

三阴性乳腺癌奥拉帕利疗效新靶点

01月24日

来源：先进科学 | SIBCS

三阴性乳腺癌是乳腺癌的特殊亚型，雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗不敏感，是乳腺癌临床治疗的难点和瓶颈，全身治疗主要依靠化疗。然而，不到30%的三阴性乳腺癌患者标准化疗后完全缓解。令人鼓舞的是，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等新型靶向药物正在扩大三阴性乳腺癌的治疗选择。不过，大多数患者对PARP抑制剂原发耐药或者长期治疗后继发耐药。因此，确定新的生物标志物以选择最有可能对PARP抑制剂治疗获益患者并发现三阴性乳腺癌治疗新靶点至关重要。

2025年1月21日，德国《先进科学》在线发表复旦大学附属肿瘤医院黄敏莹①、蔡嘉洋①、杨绍英、赵谦、邵志敏、张方淋✉️、张银玲✉️、曹阿勇✉️、李大强✉️ 等学者的研究报告，首次发现此前对人类癌症作用尚不明确的基因 SCRN2 可以抑制三阴性乳腺癌进展，而且无论在体外还是在体内都可以增强对PARP抑制剂奥拉帕利的敏感性。SCRN是蛋白质 Secernin 家族编码基因，该家族包括 SCRN1、SCRN2 和 SCRN3 。此前对SCRN的研究主要集中于 SCRN1 和 SCRN3 ，目前全世界已经发表的 SCRN2 研究报告仅5篇，而且主要针对动物或人类非癌症疾病。

该研究首先对复旦大学附属肿瘤医院和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟的三阴性乳腺癌蛋白质组学数据集进行分析，首次发现三阴性乳腺癌患者 SCRN2表达水平显著较低，与高表达患者相比，无复发生存率和无远处转移生存率显著较低。

在三阴性乳腺癌中，SCRN2主要被蛋白质分子伴侣介导的自噬作用降解。此外，SCRN2通过凋亡抑制因子 Bcl2 相关基因 BAG2 可以阻断组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）蛋白酶体降解作用，从而阻断KMT2C与泛素连接酶 CHIP 的相互作用。同样，SCRN2通过扩增其增强子赖氨酸4组蛋白H3单甲基化转录激活Bcl2修饰因子，从而诱发细胞凋亡。值得注意的是，无论在体外还是在体内，抑制KMT2C基因表达可以恢复SCRN2过表达所致三阴性乳腺癌进展。此外，SCRN2可以降低关键DNA修复相关基因表达并且诱发内源性DNA损伤，从而增强三阴性乳腺癌细胞对奥拉帕利的敏感性。