套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。目前联合化疗是MCL首选治疗方案，化疗后序贯造血干细胞移植是部分年轻患者的优选方案。靶向治疗是复发难治MCL的首选方案，但复发仍不可避免。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗已成为治疗复发难治MCL的重要方法之一。
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的7%，其发病率呈逐年上升趋势，预后差，中位生存期为3~5年。MCL的一线治疗包括多种联合化疗方案，如R-CHOP方案等，靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）常用于复发难治（RR）MCL，尽管有很高的应答率与无进展生存（PFS）率，但仍不可避免地会复发。诱导化疗联合造血干细胞移植（HSCT）适用于年轻的MCL患者，可有效改善其PFS与总生存（OS）。
随着细胞免疫治疗技术的发展，抗CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）brexucabtagene autoleucel（bre-cel）已于2020年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RR MCL的治疗，使得HSCT在MCL中的作用需要重新被评估。但是CAR-T治疗会产生一定的不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），严重者可能危及生命。此外，多种原因导致部分患者在CAR-T治疗后复发，为CAR-T的广泛应用带来了挑战。现就MCL治疗中CAR-T的应用、疗效及安全性等进行评述。
1 MCL治疗中主要CAR-T的应用
1.1 bre-cel
ZUMA-2是单臂多中心2期临床试验，是CAR-T用于RR MCL的重要数据支持。bre-cel是一款抗CD19 CAR-T。在2020年4月报道的ZUMA-2研究的阶段性研究成果中，68例患者接受了bre-cel治疗，对随访至少7个月的前60例患者进行了分析，客观缓解率（ORR）为93%，67%达完全缓解（CR）；12个月PFS率和OS率分别为61%和83%。CRS的发生率为91%，63%发生ICANS。基于此阶段性研究成果，美国FDA批准bre-cel用于RR MCL。在该研究约3年随访的阶段性成果中，ORR为91%，CR率为68%，部分缓解（PR）率为24%，中位PFS与OS时间分别为25.8个月与46.6个月，无新发生的CRS。该阶段性成果是迄今为止CAR-T治疗MCL的最长随访，说明bre-cel在治疗RR MCL上具有持久的长期反应以及可控的安全性，可使具有高风险特征的患者受益。
ZUMA-2有严格的入组条件，包括既往接受含蒽环类或苯达莫司汀的化疗等。美国淋巴瘤CAR-T协会的研究表明，bre-cel对不满足ZUMA-2入组条件的RR MCL患者有效且耐受性较好，该研究168例患者接受了bre-cel治疗，其中79%不满足ZUMA-2的入组条件。输注后，ORR为90%，CR率为82%，PR率为8%，中位PFS时间为17.2个月，12个月的PFS率为59%，中位OS时间未达到，12个月OS率为75%；CRS和ICANS的发生率分别为90%与61%，与ZUMA-2结果相似。该研究的ORR、PFS与ZUMA-2相当，CR率更高，这为bre-cel在RR MCL中的持续和扩大使用提供了数据支持。
在欧洲开展的bre-cel治疗RR MCL患者的研究中，对33例输注bre-cel的患者中位随访10.1个月，79%达CR，12%达PR，ORR为91%，输注后12个月的PFS率、OS率分别为51%、61%，其有效性和安全性与ZUMA-2中的结果相似，但12个月的PFS率和OS率略低，这可能与其研究对象具有更高的风险相关。
1.2 lisocabtgene-maraleucel（Liso-cel）
liso-cel是一种自体的CD19导向的CAR-T，以CD8 +和CD4 + CAR-T等效靶剂量给药。TRANSCEND NHL001研究评估了liso-cel用于RR NHL的效果。在对MCL队列的原始分析中，截至2023年1月88例患者输注了liso-cel，中位随访16.1个月，在主要分析集（74例）中，ORR为86.5%，CR率为74.3%，中位缓解持续时间（DOR）为15.7个月，中位PFS时间为15.3个月，中位OS时间为18.2个月。CRS的发生率为61%，ICANS为31%。结果表明，liso-cel表现出较高的持续性和良好的耐受性，是RR MCL患者潜在的治疗选择。
1.3 其他CAR-T
MB-106是一种靶向CD20的自体CAR-T。2020年美国血液学会（ASH）公布的MB-106的安全性、耐受性和疗效研究的中期数据显示，28例NHL患者的ORR为96%，CR率为75%。MB-106在滤泡淋巴瘤（FL）和MCL中具有良好的安全性和初步活性。
在我国，relmacabtagene autoleucel（relma-cel）已被批准用于RR FL，目前正在进行relma-cel治疗RR MCL的2期研究（NCT04718883）。美国Sana Biotechnology公司正在进行SC291（一种同种异体抗CD19 CAR-T）在RR B细胞恶性肿瘤中作用的1期研究（NCT05878184）。ONCT-808-101研究（NCT05588440）旨在探讨ONCT-808（靶向ROR1的自体CAR-T）在RR B细胞恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。
2 CAR-T联合其他方案在MCL治疗中的应用
ZUMA-2和欧洲早期准入计划中使用bre-cel治疗RR MCL的研究中，所有患者在接受bre-cel前均使用过BTKi，表明CAR-T对先前接受BTKi治疗的RR MCL患者有极好的临床效果。澳大利亚的TARMAC研究在20例RR MCL患者中评估了时间限制性依布替尼（ibrutinib）联合CAR-T的疗效和安全性。依布替尼在白细胞单采术之前开始给药，持续至CAR-T输注后至少6个月。中位随访13个月，未达到中位PFS时间；12个月时估计的PFS率和OS率分别为75%和100%。我国开展的研究中，3例RR MCL患者在抗CD19 CAR-T治疗后达到疾病稳定或进展，随后接受了依布替尼作为补救治疗，但在依布替尼治疗期间，疾病再次进展，3例患者都接受了第2次抗CD19 CAR-T联合依布替尼治疗，均达CR，说明依布替尼可能改善抗CD19 CAR-T的活性。当顺序或伴随使用时，BTKi和CAR-T可能相加或协同发挥作用 [ 14 ]，但在CAR-T治疗中，BTKi给药的最佳时间尚未确定，是未来的研究方向之一。
美国M.D. Anderson癌症中心进行了WINDOW-3研究（NCT05495464），初治高危MCL在acalabrutinib联合利妥昔单抗治疗后使用bre-cel，旨在确定acalabrutinib联合利妥昔单抗治疗后使用bre-cel在新诊断的高危MCL患者中的安全性。
多项CAR-T联合其他药物治疗MCL的临床研究也在进行中。澳大利亚的Ⅱ期试验（NCT04234061）旨在评估tisagenlecleucel和依布替尼联合治疗MCL的疗效和安全性。美国正在进行抗CD19 CAR-T联合acalabrutinib治疗RR MCL（NCT04484012）。美国康奈尔大学威尔医学院研究人员在EZH2抑制剂他泽司他（tazemetostat）联合CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的研究（NCT05934838）中，假设该方案会显著提高CAR-T识别和杀死肿瘤细胞的能力，而对安全性没有显著影响。
由于异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的不良反应和危及生命的并发症，2021年发布的MCL移植和细胞治疗临床实践的专家共识建议在allo-HSCT之前行CAR-T治疗，即治疗顺序为BTKi治疗直到失败或不耐受，转向CAR-T治疗，并为CAR-T失败者保留allo-HSCT。然而，鉴于缺乏CAR-T与allo-HSCT的比较数据，该建议仅供参考。
3 CAR-T治疗的不良反应
CRS和ICANS是CAR-T治疗后的最常见的不良反应。
ZUMA-2中，CAR-T治疗MCL CRS的发生率为91%，63%患者发生ICANS。对于CRS的治疗，59%患者接受托珠单抗[白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂]治疗，22%接受糖皮质激素治疗，16%接受升压药治疗，所有相关反应均得到控制。对于发生ICANS者，26%接受托珠单抗治疗，38%接受糖皮质激素治疗，其中86%完全消退。对于CRS的处理，早在2017年美国FDA批准用托珠单抗治疗。目前常使用托珠单抗、糖皮质激素以及升压药物对CRS进行治疗，CRS持续时间有限，大多可完全消退。但是，托珠单抗对于ICANS无效，ICANS治疗常选用糖皮质激素，大多数情况下症状是暂时的。
anakinra是重组IL-1受体拮抗剂。在对anakinra治疗CAR-T输注后难治性CRS和（或）ICANS回顾性分析中发现，anakinra有益于难治性CRS、ICANS患者 [ 20 ]。另有研究表明，更高剂量与更早开始应用anakinra可改善CRS和ICANS。在抗CD19 CAR-T治疗RR淋巴瘤时预防性使用anakinra的2期试验中，预防性皮下注射anakinra可降低高级别ICANS的发生率，且对CAR-T疗效无显著影响。
4 CAR-T治疗的局限性
尽管CAR-T在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了巨大的成功，但是它的广泛使用仍存在多种因素的限制，包括抗原逃逸、持久性有限以及肿瘤免疫抑制微环境等。
采用靶向多种抗原[串联嵌合抗原受体（TanCAR）]对CAR进行修饰以及优化靶抗原的选择可减轻抗原逃逸。在治疗NHL的开放性单组1/2a期试验中，28例患者输注TanCAR7 T细胞（具有CD19和CD20双重抗原靶点），在12个月时仅有1例患者发生抗原丢失复发，表明TanCAR7 T细胞治疗可能是克服CD19或CD20抗原丢失的一种安全有效的方法。另一项1期临床试验（NCT04186520）使用双靶向慢病毒抗CD20/CD19（LV20.19）CAR-T治疗NHL，证明CD20和CD19双特异性靶向可增加B细胞恶性肿瘤中CAR-T产物的多功能性。
CAR-T的持久性是影响CAR-T治疗效果的重要因素之一，持久性提高可增强CAR-T抗肿瘤效应。二次输注CAR-T（CART2）并加大剂量可诱导持久的反应，有可能改善一次输注CAR-T后未达最佳反应的患者的预后，并且CART2后严重不良反应发生率较低。在我国开展的一项基于4-1BB CD19 CAR-T（IM19）治疗RR NHL的研究中，从第4天到第14天，所有患者体内观察到扩增和高水平的IM19，然后IM19下降并持续在低水平，部分患者甚至在8个月后仍可检测到IM19 CAR-T，表明IM19在体内有较好的持久性。
对于肿瘤免疫抑制微环境，采用CAR-T联合检查点阻断剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，可改善预后以及CAR-T的持久性。郑州大学团队进行的一项抗CD19 CAR-T联合PD-1抑制剂治疗RR淋巴瘤的1期临床试验证明，PD-1/PD-L1抑制剂联合CAR-T对B细胞淋巴瘤具有协同抗肿瘤作用，可以显著改善预后以及CAR-T的持久性，为MCL治疗过程中的肿瘤免疫抑制微环境的干预提供了新的方向。
NK细胞在机体内发挥着抗肿瘤效应，对于抗CD19 CAR-NK细胞治疗CD19 +淋巴瘤的研究表明，抗CD19 CAR-NK细胞有较好的抗肿瘤效应，接受治疗的11例患者中，8例（73%）有反应，其中7例CR，未引起CRS与ICANS，展现出CAR-NK细胞治疗的独特优势，为MCL的治疗提供了新方向。
5 CAR-T治疗后复发
ZUMA-2中使用bre-cel后复发的6例患者从确诊到输注bre-cel的中位时间为33个月，在输注bre-cel后，5例为CR，1例为PR。bre-cel的中位DOR为6个月，后续采用了一系列补救疗法，包括局部放疗、化疗及包括维奈克拉在内的靶向治疗，但均失败。在最后一次随访时，5例患者死亡，从bre-cel输注到最后一次随访的中位时间为17个月，而疾病进展后的中位时间仅为4.1个月，OS率为0，表明bre-cel治疗后复发的患者预后不佳。上述使用第2次抗CD19 CAR-T联合依布替尼治疗3例CAR-T治疗后复发患者的研究结果也表明，CART2联合依布替尼可能是CAR-T治疗后复发患者的选择，但其样本量少，仍需进一步研究。
目前，CAR-T治疗RR MCL后复发相关研究较少，复发后的治疗仍然是一个巨大的挑战。
6 小结
MCL是一种罕见的侵袭性NHL，预后差。近年来，随着细胞免疫治疗的快速发展，bre-cel已被批准用于RR MCL，多种新的CAR-T产品也正在进行临床试验，CAR-T联合其他方法治疗RR MCL的研究也在进行中。
燕思佳,肖毅. 套细胞淋巴瘤的嵌合抗原受体T细胞治疗进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(12)：758-761. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20231113-00072
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