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胡飞教授：BRAWM研究再添力证，新一代BTK抑制剂联合治疗助力WM患者实现深度缓解

01月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，常伴随多种并发症。目前，临床上常规采用以利妥昔单抗、硼替佐米及免疫调节剂为核心的有限疗程免疫化疗方案，尽管该方案疗效良好，但其相关的不良反应如燃瘤效应、神经毒性、血细胞减少及感染等，仍对患者构成较大风险，未能完全满足临床需求。随着新药研发的快速推进，BTK抑制剂的问世为WM的治疗模式带来了显著变革。然而，WM患者需持续使用BTK抑制剂直至疾病进展，这一长期治疗方式的不良反应及经济负担限制了其在临床中的广泛应用。针对这一问题，国际上正在积极探索基于BTK抑制剂的有限治疗策略。另外，尽管微小残留病（MRD）在多种淋巴瘤亚型中与临床预后密切相关，但其在WM患者中的相关性尚未明确。

在此背景下，研究者开展了Ⅱ期BRAWM研究，旨在评估新一代BTK抑制剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗固定周期治疗在初治WM患者中的疗效与安全性。该研究的中期分析重点探讨了入组患者外周血（PB）和骨髓（BM）的MRD阴性率及其与患者基线特征的关系。为更好解读该研究的关键内容，【肿瘤资讯】特邀九江市第一人民医院胡飞教授进行深入解析，详情如下。

专家简历

胡飞

副主任医师

九江市第一人民医院血液科副主任

江西省研究型医学会血液诊疗专业委员会委员
江西省医师协会血液学分会MPN协作组成员
江西省医学会血液学分会委员
九江市血液学会委员
《医药前沿》杂志编委

凭借独特作用机制，BTK抑制剂有望破解WM治疗难题

既往研究表明，一代BTK抑制剂通过与BTK激酶ATP结合位点中的半胱氨酸残基（Cys-481）形成不可逆的共价键，从而抑制BTK的激酶活性，最终诱导BTK的降解。而新一代BTK抑制剂，如泽布替尼和阿可替尼，则通过对分子结构的优化，能够与Cys-481形成更为有效的共价结合。与一代BTK抑制剂相比，新一代BTK抑制剂（如泽布替尼和阿可替尼）对非BTK激酶的抑制作用较弱，从而有效降低了潜在的不良反应。这些药物在治疗初治及复发/难治性（R/R）WM患者中已表现出显著的疗效和良好的安全性。BRAWM研究的既往数据进一步验证了这一点，研究结果表明，新一代BTK抑制剂（阿可替尼）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗WM患者时，完全缓解（CR）及非常好的部分缓解（VGPR）率达77%，且未观察到患者出现疾病进展^[2]。

精准疗法崭露锋芒，新一代BTK抑制剂联合治疗大幅提升WM MRD阴性率

在BRAWM研究中期分析中，最终纳入了59例WM患者的样本^[3]。通过对入组患者PB样本进行评估发现，在第7周期时，MRD阴性率为74%（23/31）；第12周期时，MRD阴性率上升至85%（17/20）；而到第18个月时，MRD阴性率进一步提高至87.5%（7/8）（图1）。这些数据表明，随着治疗周期的推进，WM患者PB样本中的MRD阴性率持续增加，反映了治疗的良好持续效果以及病情的缓解趋势。

图1.WM患者不同时间点的PB MRD阴性情况

然而，入组患者BM样本中的MRD阴性率相对较低，第7周期时仅为10%（3/30），第12周期时保持在10%（2/20），而在第18个月时，BM中的MRD阴性率有所上升，达到了29%（2/7）（图2）。这提示，尽管PB样本中的MRD阴性率得到了显著改善，骨髓中的MRD清除进展较为缓慢，提示骨髓内的病灶可能较为顽固，且清除难度较大。

图2.WM患者不同时间点BM MRD情况

Fisher精确检验结果显示，第7周期（P=0.76）、第12周期（P=1.00）和第18个月（P=1.00）WM患者的PB与BM MRD结果之间并无显著关联，表明PB和BM中的MRD阴性状态可能受不同因素的影响，两者的清除进展并非完全同步。

从基线MRD水平来看，在PB样本中，第7周期时中位对数下降了4.42（IOR 1.32），第12周期时下降了4.11（OR 1.25），而到第18个月时下降了4.06（OR 0.81）（图3）。

图3.与基线相比，不同时间点患者PB样本中的MRD对数下降情况

在BM样本中，第7周期时中位对数下降了2.80（OR 1.80），第12周期时下降了2.78（IQR 1.69），第18个月时下降幅度为3.06（IOR 3.04）（图4）。这些结果表明，PB和BM中MRD的对数值均呈现下降趋势，且随着治疗时间的延长，MRD水平逐步降低，进一步支持了含新一代BTK抑制剂治疗WM的有效性。

图4.与基线相比，不同时间点患者BM样本中的MRD对数下降情况

此外，单变量和多变量逻辑回归分析显示，基线人口学特征（如年龄、β2-微球蛋白、LDH、白蛋白、血红蛋白、血小板计数、血清IgM、骨髓受累百分比及IPSS-WM风险评分）与第7或第12周期时WM患者PB或BM中的MRD阴性情况之间未见显著关联。这表明，尽管这些人口学特征可能对疾病进展有所影响，但在BRAWM研究中未能发现它们与MRD阴性状态之间的直接关联。

综上所述，BRAWM研究的中期分析结果表明，大多数WM患者在PB样本中实现了MRD阴性，且随着治疗的进展，BM中的MRD阴性率也有所提升。这提示新一代BTK抑制剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗方案在一定程度上对WM患者病情具有积极作用，然而患者骨髓中的MRD清除仍然存在一定挑战，亟需进一步的治疗优化与策略调整。

参考文献

1.Tawfiq RK, Abeykoon JP, Kapoor P. Bruton Tyrosine Kinase Inhibition: an Effective Strategy to Manage Waldenström Macroglobulinemia. Curr Hematol Malig Rep. 2024 Jun;19(3):120-137. doi: 10.1007/s11899-024-00731-0. Epub 2024 Mar 27. PMID: 38536576.
2. Neil Berinstein, Kim Roos, Kathryn Mangoff, Yidi Jiang, Gail Klein, Rebecca McClure, Nicholas Forward, Mona Shafey, Anna Nikonova, David MacDonald, Diego Villa, Irwindeep Sandhu, Mohammed Aljama, Jean-Francois Larouche, Monica Gallucci, Heidi Simmons; Indolent Lymphoma: High CR and VGPR Rate with Fixed Duration Bendamustine, Rituximab and Acalabrutinib in Waldenstroms Macroglobulinaemia (BRAWM). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 3037. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-186347
3. Prospective evaluation of minimal residual disease in patients with previously untreatedWaldenstrom Macroglobulinemia (WM) undergoing treatment with Bendamustine, Rituximaband Acalabrutinib -a BRAWM study analysis

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普