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新药破局，靶向CD19的ADC药物组合疗法攻克R/R FL，总缓解率高达97%

01月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，尽管初始治疗有效，但高达30%的患者会在两年内复发，且随着时间的推移，复发会越来越频繁^[1]。对于复发/难治性（R/R ）FL患者，目前尚无标准治疗方案，现有疗法存在一定的局限性，包括毒副作用、给药方案复杂以及长期疗效不确定等。近期，《柳叶刀·血液病学》（The Lancet Haematology）杂志发表了一项关于替朗妥昔单抗（Loncastuximab Tesirine）联合利妥昔单抗治疗复发/难治性FL的2期临床试验结果，显示出良好的疗效和安全性^[2]。据悉，替朗妥昔单抗已于12月10日由国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市。本文将解读这项研究的关键内容，探讨替朗妥昔单抗联合利妥昔单抗为R/R FL患者带来的新希望以及未来的发展趋势。

复发难题亟待破解，有疗法局限性凸显

FL是成年人中最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。虽然初始治疗通常有效，但由于疾病的惰性本质，FL容易复发，需要后续治疗。这给患者带来了持续的困扰，因为复发或难治性FL缺乏标准治疗方法^[1]。现有方案，如免疫化疗、靶向疗法（例如CART细胞疗法）和双特异性抗体，都存在一定的局限性，包括需要长期住院治疗、存在严重不良事件风险以及长期疗效不确定等。

在现有疗法中，一线治疗方案常采用苯达莫司汀联合抗CD20抗体或R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）。后续治疗的选择包括利妥昔单抗联合来那度胺，但完全缓解率仅为35%^[3]。新兴的CART细胞疗法和双特异性抗体虽然显示出较高的缓解率和较长的缓解持续时间，但需要复杂的程序和长期住院，并且存在细胞因子释放综合征、神经毒性、低丙种球蛋白血症和感染等严重不良事件的风险。

FL的惰性本质意味着即使在初始治疗后也容易复发，这不仅影响患者的生活质量，也对其生存期造成负面影响。虽然目前已有多种治疗方案，但其疗效和安全性仍有待提高。

抗体偶联药物（ADC）药物的崛起，为FL患者带来新的治疗希望

值得关注的是，ADC在肿瘤治疗领域显示出巨大潜力。ADC药物通过将高特异性抗体与高细胞毒性药物偶联，实现对肿瘤细胞的精准打击，有望提高疗效并减少副作用。一个振奋人心的消息是，2024年12月10日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了瓴路药业与ADC Therapeutics联合研发的靶向CD19的ADC药物——注射用替朗妥昔单抗（Loncastuximab Tesirine）在中国上市。

该药物用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），成为国内首个获批的CD19 ADC药物。虽然此次获批的适应症是DLBCL，但替朗妥昔单抗的成功上市为同属B细胞淋巴瘤的FL患者带来了新的希望，也预示着ADC药物在未来FL治疗中的应用潜力。

替朗妥昔单抗联合疗法：高缓解率带来新突破

近期，一项发表于The Lancet Haematology的单中心、单臂、2期研究评估了替朗妥昔单抗联合利妥昔单抗治疗R/R FL的疗效和安全性，带来了令人振奋的结果^[2]。

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这项研究纳入了39例R/R FL患者，他们至少接受过一线治疗，并在治疗后24个月内出现疾病进展（POD24）或二次复发，或符合至少一项GELF标准。患者接受替朗妥昔单抗联合利妥昔单抗治疗。替朗妥昔单抗剂量为0.15mg/kg，静脉注射两个周期，之后剂量降至0.075mg/kg。利妥昔单抗剂量为375mg/m²，第一个周期每周一次，共四次，之后每八周一次。

主要疗效

研究结果显示，主要终点——12周时的完全缓解率（CR）高达67%，总缓解率（ORR）更是达到了惊人的97%。

值得一提的是，各个高危亚组，例如POD24、高肿瘤负荷和高危FLIPI评分的患者，也都观察到了高缓解率。中位随访18.2个月，最佳CR持续时间为16.2个月，12个月无进展生存率为94.6%，总生存率为94.1%（图1）。

图1 治疗反应和结局

安全性

安全性方面，最常见的3级或以上治疗期间发生的不良事件（TEAE）为淋巴细胞减少症（21%）和中性粒细胞减少症（13%），仅一例发生与治疗相关的3级发热性中性粒细胞减少症。全身性和周围性水肿主要为1-2级，所有水肿病例均可使用利尿剂治疗。仅有10%的患者发生与研究药物相关的严重TEAE，且无致命TEAE发生。

这项研究结果初步证明，替朗妥昔单抗联合利妥昔单抗治疗R/R FL具有显著的临床疗效和可控的安全性，为R/R FL患者带来了新的治疗希望。

编者按：个性化治疗，开启FL治愈新篇章

虽然这项研究样本量相对较小，且为单中心研究，但其结果令人振奋，为复发/难治性FL的二线及后续治疗提供了新的选择。固定疗程、无需住院的给药方案也使其更具吸引力。

目前，一项多中心扩展队列研究正在进行中（NCT04998669），旨在进一步验证这些发现，并评估该联合疗法与其他现有疗法相比的长期疗效和安全性。

未来，探索该联合疗法在不同FL亚组中的疗效、优化给药方案以及识别预测疗效的生物标志物，将有助于推动FL的个性化治疗，最终改善患者预后，开启治愈新篇章。

参考文献

[1]        ZINZANI P L, MUñOZ J, TROTMAN J. Current and future therapies for follicular lymphoma [J]. Exp Hematol Oncol, 2024, 13(1): 87.
[2]        ALDERUCCIO J P, ALENCAR A J, SCHATZ J H, et al. Loncastuximab tesirine with rituximab in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: a single-centre, single-arm, phase 2 trial [J]. Lancet Haematol, 2024.
[3]        LEONARD J P, TRNENY M, IZUTSU K, et al. AUGMENT: A Phase III Study of Lenalidomide Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(14): 1188-99.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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