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霍奇金淋巴瘤化疗或可导致“后代患癌风险骤升”？柳叶刀子刊带来全新癌症治疗视角

01月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种源自淋巴系统的恶性肿瘤，其中经典型HL（cHL）约占HL的90%，是最为常见的类型。尽管近年来在HL治疗领域已取得了显著进展，但对于晚期（III或IV期）cHL患者而言，仍存在治疗效果提升和副作用降低的需求^[1]。近期，The Lancet Oncology杂志发表了一项重磅研究，指出一种改良的HL化疗方案eBEACOPDac，在维持eBEACOPP方案疗效的同时，显著降低了其毒副作用，为HL患者带来了新的希望^[2]。这项由英国剑桥大学医院的学者——Anna Santarsieri 团队进行的多中心回顾性研究，首次揭示了淋巴瘤相关化疗对体细胞组织、肿瘤和胚系基因组健康的影响，为未来HL的治疗策略提供了重要参考。同期，The Lancet Oncology杂志还发布了针对该研究的述评^[3]。本文将旨在整合两篇文章的核心内容，共同探讨新方案eBEACOPDac在HL治疗中的意义及其未来发展趋势。

eBEACOPDac方案：以达卡巴嗪替代丙卡巴肼，开启HL精准治疗新时代

HL虽然高度可治愈，但一线治疗方案eBEACOPP（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松龙）却存在显著的毒副作用，如何在保证疗效的前提下，降低治疗相关毒性，一直是HL治疗的难点。尤其是eBEACOPP方案中的关键药物丙卡巴肼，会引起严重的骨髓抑制、周围神经病变和性腺毒性，甚至增加继发性恶性肿瘤的风险，严重影响患者生活质量和长期生存。

近期，英国剑桥大学医院Anna Santarsieri团队在The Lancet Oncology杂志发表的研究为解决这一难题带来了新的希望^[2]。研究人员构建了eBEACOPDac方案，用达卡巴嗪替代丙卡巴肼，并对其疗效、毒性和基因组影响进行了深入研究，开启了HL精准治疗的新时代。

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这项研究纳入了312例接受eBEACOPDac方案治疗的进展期cHL患者，并分别与德国HD18试验中接受eBEACOPP方案治疗的248例患者和接受ABVD方案治疗的患者进行匹配比较，力求全面评估eBEACOPDac方案的临床价值。

研究结果令人鼓舞——eBEACOPDac方案的3年无进展生存率为93.3%，与eBEACOPP方案相当，证明其疗效不逊于标准方案。更重要的是，eBEACOPDac方案显著降低了多种治疗相关毒性，包括输血需求、周围神经病变发生率和性腺毒性，提升了患者的治疗体验和生活质量。

丙卡巴肼的生殖毒性：eBEACOPP方案的隐忧

该研究最引人关注的发现之一是揭示了eBEACOPP方案中丙卡巴肼对生殖细胞的潜在危害。研究人员对一位接受eBEACOPP方案治疗的女性患者及其子女进行了案例研究。这位女性在接受化疗前和化疗后分别生育了两个和三个孩子。基因组测序结果显示，化疗后出生的三个孩子都携带了大量的 de novo 胚系点突变（父母双方均不携带的新生突变），而化疗前出生的两个孩子则没有这些突变。此外，对该女性患者配偶的基因组分析也未发现这些突变，排除了突变来自父亲的可能性。这一结果有力地证明了丙卡巴肼对生殖细胞的损害可遗传给后代，增加了后代患遗传性疾病或癌症的风险（图1）。

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图 1.化疗前和化疗后母体种系和化疗后精子中的新生突变负荷和突变特征

eBEACOPDac的优势：多角度证据支持

除了上述案例研究，多项证据也佐证了eBEACOPDac方案的优势：

突变特征分析： 在接受eBEACOPP治疗的男性患者的造血干细胞和精子中发现了与丙卡巴肼暴露相关的新的突变特征（SBSA和SBSB），提示丙卡巴肼对DNA的损伤作用以及潜在的长期基因组健康问题。

降低突变负荷： eBEACOPDac方案能显著降低造血干细胞的突变负荷，从而降低继发性癌症的风险。与eBEACOPP和ABVD方案组相比，eBEACOPP方案组的造血干细胞突变负荷显著更高，再次强调了丙卡巴肼的基因毒性。

改善临床指标： eBEACOPDac方案显著改善了多个临床指标，例如减少输血需求、降低周围神经病变发生率和性功能损害，证明了其在降低毒性方面的显著优势。

总而言之，这项研究通过多方面的证据，包括临床数据、基因组分析和案例研究，强有力地证明了eBEACOPDac方案在保持疗效的同时，能够显著降低毒性和潜在的长期风险，为HL的治疗提供了更安全、更精准的选择。

同期述评——解析HL未来的发展趋势

在The Lancet Oncology杂志同期发表的述评《Hodgkin lymphoma therapy: minimising clinical and biological harms》中，Simonetta Viviani教授对该研究给予了高度评价，认为这项研究虽然样本量有限，但其结果具有重要的临床意义，它强调了评估治疗方案对基因组健康影响的重要性，并为HL的治疗提供了一种新的思路^[3]。

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实际上，eBEACOPDac方案为临床医生提供了一种更安全、毒性更小的治疗选择，尤其对于年轻患者，降低性腺毒性至关重要。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证eBEACOPDac方案的长期疗效和安全性，并进一步探究其在不同HL亚型中的应用。

此外，对患者进行基因组监测，评估突变负荷与远期并发症（如继发性肿瘤、心血管疾病和不孕症）之间的关系，将有助于优化个体化治疗方案，最终改善患者的长期预后。

该研究也提示我们，在评估治疗方案时，不仅要关注临床疗效，更要关注其对基因组健康的长远影响，这将有助于我们为患者选择最有效、毒性最小的治疗方案，实现精准治疗的目标。新型免疫治疗方案，如BrECADD和纳武利尤单抗+AVD方案，也展现了良好的疗效和耐受性，但由于可及性和成本等问题，尚未在全球范围内广泛应用。相比之下，eBEACOPDac方案易于实施，成本较低，为资源有限的地区提供了一种可行的替代方案。

编者按

cHL的治疗在过去二十年中取得了显著进展，但如何最大程度降低治疗毒性，特别是对干细胞和生殖细胞的长期影响，仍然是一项重要的挑战。

Anna Santarsieri 团队的研究通过评估用达卡巴嗪替代丙卡巴肼在增强剂量的博来霉素-依托泊苷-阿霉素-环磷酰胺-长春新碱-丙卡嗪-泼尼松龙（eBEACOPP）方案中的可行性，为HL的治疗带来了新的希望。这项研究表明，eBEACOPDac方案在保持疗效的同时，显著降低了血液学毒性和性腺毒性，并减少了造血干细胞的突变负荷，这可能降低患者未来发生继发性恶性肿瘤的风险。

更重要的是，该研究揭示了丙卡巴肼对生殖细胞的潜在危害，这在既往研究中未得到充分重视。虽然 eBEACOPDac 方案并非完美，例如该研究样本量相对较小，缺乏化疗前突变状态的数据，且随访时间较短，但其在降低毒性方面展现出的优势，使其成为HL治疗，尤其对于年轻患者，一个极具潜力的选择。未来需要更大规模、更长期的研究来进一步验证eBEACOPDac 方案的长期疗效和安全性，并评估其对患者生活质量和远期预后的影响。同时，我们也需要关注其他新兴的治疗方案，如 BrECADD 和纳武利尤单抗+AVD 方案，并积极探索更安全、更有效的HL治疗策略。

参考文献

[1]      HERRERA A F, LEBLANC M, CASTELLINO S M, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma [J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(15): 1379-89.
[2]      SANTARSIERI A, MITCHELL E, PHAM M H, et al. The genomic and clinical consequences of replacing procarbazine with dacarbazine in escalated BEACOPP for Hodgkin lymphoma: a retrospective, observational study [J]. The Lancet Oncology, 2025, 26(1): 98-109.
[3]      VIVIANI S, TARELLA C. Hodgkin lymphoma therapy: minimising clinical and biological harms [J]. The Lancet Oncology, 2025, 26(1): 5-7.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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