整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯
分子分型指导下的精准诊疗显著改善了晚期乳腺癌患者的预后。在年轻乳腺癌发病率逐年上升的背景下，临床医生面临的新挑战之一是如何在确保治疗效果的同时，提升乳腺癌患者的生活质量和诊疗体验。靶向治疗的发展为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多治疗选项，显著延长了生存，而剂型的改进进一步优化了患者的诊疗体验。为乳腺癌患者提供更长久、更优质的生活，是医患不懈追求的共同目标。
中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院乳腺外科龚畅教授与乳腺肿瘤内科曾银朵教授接诊了一例初诊HER2阳性晚期乳腺癌病例，该患者就诊时已全身多处转移（内脏危象），且拒绝行化疗，仅使用皮下剂型靶向治疗达到有效的疾病控制和优质的生活质量。 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤内科陈海珠医生整理了诊疗情况，龚畅教授和曾银朵教授点评分享了本例HER2阳性乳腺癌伴内脏危象重症患者的治疗经验和抗HER2靶向治疗的价值。
初诊情况
2024年3月，43岁的李女士（佚名）来到乳腺外科龚畅教授诊室就诊。患者面色发黄、憔悴、表情痛苦，声低气弱。自述2月中旬因出现反复腹痛和发热于当地消化科就诊，经护肝等对症处理后未见好转，病情反而加重。查阅患者检查报告，2月21日彩超： 右侧乳腺10点实性肿块，10.7×10.0×9.1mm，BIRADS 5类；右侧锁骨上区淋巴结声像；肝内多发性实性占位病变，性质待查，考虑转移；腹腔积液，最大深度约50mm。彩超初步提示患者为 晚期乳腺癌并全身多发转移。2月28日为进一步明确诊断，完善PET-CT：右乳多灶性乳腺癌（大者直径1.4cm，SUVmax 约 6.7）、多发淋巴结转移（右侧锁骨区、右侧腋窝、胸椎前旁、右侧心膈角、肝胃间隙、腹膜后）， 全身骨及肝多发转移瘤，最大者位于肝S4，约 79mm×55mm；左肾上腺转移瘤可能；肝包膜下少量积液；盆腔少量积液。头颅MR未见转移瘤。
龚畅教授在细致问诊和检查后，初步分析，患者为年轻乳腺癌，右乳癌多发转移，其中肝弥漫性转移已致黄疸、腹水，ECOG PS评分为3分，疾病危重，建议患者收入我院乳腺肿瘤内科，以明确诊断并尽快进行多学科会诊制定后续诊疗方案。
入院确诊经过
2024年3月乳腺诊断专科行右乳肿物穿刺，病理：（右乳肿物）浸润性癌，IHC：ER（-）、PR（-）、Her-2（3+）、Ki67约25%（+）；（右腋下淋巴结）见浸润性癌。
诊疗期间患者出现发热，体温40℃，无咳嗽、咳痰、气促，上腹部疼痛。查体：T40℃，P108次/分，R20次/分，BP96/62mmHg，面部及巩膜黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。Murphy征阳性，右上腹胆囊点压痛，弥漫性肝肿大，移动性浊音。实验室检查：降钙素原23.68ng/ml ↑。血常规：WBC 17.72×109/L ↑ ， NEC 16.38×109/L ↑ ，中性粒细胞百分比92.4% ↑ 。完善病原学检查，均阴性。生化： ALT 36U/L ↑ ， AST 521U/L ↑ ；TBIL 34.6umol/L ↑ ，DBIL 18.7umol/L ↑ ，ALB 24g/L↓，血氨108.6umol/L。
凝血功能异常：部分活化凝血活酶时间51s ↑ （正常25.0-31.3s），凝血酶时间97s ↑ （正常14.0-21.0s），D-Dimer 7.97mg/L ↑ FEU(0-0.55)
2024年3月腹部MR示： 肝脏弥漫结节及肿块，考虑肝内多发转移瘤；右侧腋窝、心膈角、下腔静脉旁、肝胃间隙多发淋巴结转移；左侧肾上腺转移瘤可能性大； 胸椎下段、腰骶椎及骨盆诸骨转移瘤；胆囊炎并胆囊壁水肿；腹盆腔大量积液。
经过全面的病理和影像学检查，诊断： 右乳癌伴多发转移（淋巴结、肝脏、肾上腺、骨多发转移） cT4N3M1 IV期 HER2阳性型；肝功能异常；腹盆腔积液；胆道感染。
患者高热、腹痛、白细胞及中性粒细胞比值升高，降钙素原高，病原学检查阴性（甲流、乙流、新冠、真菌、细菌、厌氧菌、肺炎支原体、军团菌、柯萨奇病毒等）。 肝功能异常（转氨酶水平为正常上限15倍、胆红素为正常值1.6倍、低白蛋白血症、凝血功能异常）。此外，患者血氨高达 108.6umol/L，存在肝衰竭，甚至肝昏迷风险， 病情危重。患者疾病进展快，身体基础条件差，随时可能出现生命危险。龚畅教授和曾银朵教授 迅速组织多学科会诊 （乳腺肿瘤内科、乳腺外科、感染科、消化内科、临床药师，放射影像专科）。放射影像专科阅片后，考虑肿瘤负荷大，乳腺癌多发转移，分布广泛，多发骨转移，淋巴结转移从锁骨上、纵膈延伸到腹腔，弥漫性肝转移伴大量腹水，胆囊炎。消化内科分析根据患者中性粒细胞比值、降钙素原升高及MRI表现，考虑发热与胆囊炎相关，但肿瘤负荷大，不排除肿瘤热，建议予美罗培南、万古霉素抗感染、护肝、补充白蛋白等治疗。临床药师及乳腺肿瘤内、外科教授建议，鉴于肿瘤负荷极大，如肿瘤未控制，疾病进一步进展，则随时存在生命危险，但患者存在感染，化疗风险大，建议先予曲妥珠单抗单周（4mg/kg）治疗。经抗生素治疗3天后体温恢复正常，此时患者腹胀进一步加重，予行腹腔积液引流术，症状缓解。经抗感染及曲妥珠单抗治疗1周后，患者症状及体征明显好转，降钙素原明显降低（7.51ng/ml）、肝功能明显好转（ALT 23U/L ↑ ，AST165U/L ↑ ，TBIL 23.5umol/L ↑ ，DBIL11.3umol/L ↑ ， 血氨82.7umol/L）。龚畅教授和曾银朵教授再次组织多学科会诊， 患者情况改善，可考虑加用化疗，但患者疾病负荷重，需警惕肿瘤溶解综合症，建议加用小剂量白蛋白紫杉醇（80mg）+曲妥珠单抗(2mg/kg)。1周后患者再次出现发热，体温达38.3℃。呼吸内科会诊，建议再次完善病原学检查（结果回报阴性），继续原抗感染方案，可加用强的松及吲哚美辛对症支持治疗。鉴于 患者再次发热，化疗风险大，第三周治疗，仅予抗HER2靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。患者使用抗生素2周后，体温正常，未再出现发热，予停抗生素。复查肝功能明显好转，ALT28U/L，AST 142U/L，总胆红素14.9umol/L，直接胆红素6.5umol/L，血氨70umol/L。 经过3周的治疗，各方面指标全面好转，自觉乳腺肿物也较前缩小，患者转危为安，患者顺利出院。
第3个疗程患者返院治疗，建议使用白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。患者惧怕化疗， 拒绝继续使用任何静脉及口服化疗，且考虑到就医和治疗的便利性，后决定使用帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂治疗至今。
治疗期间患者AST及ALB变化
治疗期间患者TBIL、DBIL和血氨变化
期间最佳疗效：PR。无明显不良反应。
2024年11月22日复查CT，对比 2024年3月29日 CT：右乳外上象限见两枚结节，一枚较前增大，一枚较前缩小，现直径分别为24mm、6mm，考虑乳腺癌治疗后改变；右侧腋窝、胸肌脂肪间隙淋巴结转移，部分较前缩小，部分较前增大，现大者短径约 14mm； 肝脏转移瘤较前明显减少、缩小，现肝内散在梗塞灶；L1 椎体骨质密度较前升高，考虑转移瘤可能；左肾上腺增生与转移瘤相鉴别，较前缩小。
CT对比：2024年11月22日与2024年3月29日
治疗期间患者肿瘤标志物变化
多学科协同诊治
一、关于内脏危象的诊治现状
1、中国进展期乳腺癌共识指南 2020（CABC3） [1]
对于内脏危象进行了明确定义：不仅有内脏转移，疾病进展迅速，而且可通过症状和体征、实验室检查结果评估器官功能障碍的严重程度。在这种情况下，内脏转移的病情需要得到快速缓解，因此需要给予有效且能快速缓解疾病的治疗方法。虽然指南中推荐应用有效的治疗方法（如化疗）来改善疾病况， 但临床中存在严重器官功能障碍的患者可能不适合化疗，因此，医生需谨慎处理 。
2、中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版） [2]
内脏危象指通过症状、体征、实验室检查、疾病迅速进展来评估的严重脏器功能异常。以下几种情况均属于内脏危象：（1）肺部癌性淋巴管炎，静息状态下需要吸氧；（2）静息时呼吸困难加重，胸腔积液引流不能缓解；（3）弥漫肝转移并且胆红素≥1.5 倍正常值上限（无胆道梗阻的情况下）；（4）广泛的骨髓转移；（5）脑膜转移；（6）有症状的脑实质转移
近年来RIGHTCHOICE和ABIGAIL研究对伴有内脏危象的患者，使用CDK4/6抑制剂+内分泌对比化疗进行了探索，结果显示对于部分内脏危象的患者可考虑使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。 对于HER2阳性乳腺癌患者伴内脏危象的治疗，目前临床上缺乏充分的研究数据来指导治疗决策 。
3、ABC指南6和7 [3]
2024年发布的第六版和第七版晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC 指南 6 和 7）中， 关于HER2阳性晚期乳腺癌伴内脏危象患者，抗HER2治疗是必要的和可行的 。面对由肝转移引起的内脏危象，考虑到肝功能的严重损害，治疗选择受限，抗肿瘤药物的应用可考虑采用单周疗法或更低剂量方案。
二、严重肝损功能不全患者化疗及靶向药物的选择
1、 靶向药物的选择
静脉曲妥珠单抗周疗（2 mg/kg）与三周疗（6 mg/kg）在严重肝损患者中的数据表明，曲妥珠单抗清除率均显著下降，但周疗因较低的单次剂量，药物暴露峰值（Cmax）和波动幅度更小，AUC增加相对有限，而三周疗因高剂量给药，AUC增加更明显，可能增加不良反应的发生率。因此，该患者选择周疗的静脉用曲妥珠单抗进行初始治疗。
2、 化疗药物的选择
白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）在严重肝功能不全（Child-Pugh C级）患者中的药代动力学和安全性对比显示，周疗方案具有明显优势。三周疗清除率显著下降，AUC增加50%-75%，Cmax升高，蓄积效应明显，增加毒性风险。相比之下，周疗为低剂量多次给药，AUC波动幅度更小，血药浓度更平稳，减少了过高的峰浓度导致的不良反应。在安全性上，周疗在肝毒性、中性粒细胞减少和神经毒性等方面发生率显著低于三周疗。三周疗高剂量单次给药可能引发急性肝功能恶化及全身毒性，耐受性较差。考虑到患者经周疗曲妥珠单抗治疗后，肝功能有所恢复，能够耐受小剂量的白蛋白结合型紫杉醇的周疗。
3、 皮下剂型的选择
曲妥珠单抗皮下制剂因其给药便捷性被广泛应用于HER2阳性乳腺癌，但严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级）的药代动力学及安全性尚存争议。现有群体药代动力学模型显示，曲妥珠单抗主要经非特异性代谢途径清除，肝功能严重受损可导致药物清除率下降、半衰期延长，从而使药物暴露量（AUC）可能增加20%-50%。但 曲妥珠单抗皮下剂型因吸收平缓，较静脉注射峰值浓度更低，有助于降低潜在毒性风险 。然而，在严重肝损患者中，因血浆蛋白浓度下降和肝脏代谢减弱，仍需密切监测其药代动力学变化。因临床研究主要纳入轻-中度肝损患者，目前严重肝损的安全性数据主要来源于真实世界研究，严重肝功能不全患者使用曲妥珠单抗时可能面临肝毒性加重及全身不良反应增加的风险。皮下剂型的不良反应与静脉注射总体相当，但皮下局部反应更为突出。该患者后续选择皮下曲妥珠单抗治疗整体疗效可，耐受性好。
专家点评
龚畅 教授
患者为年轻的HER2阳性型晚期乳腺癌患者。尽管发病时间较短，但转移部位涉及核心器官且全身基础情况很差， ECOG PS评分仅3分 。根据指南推荐，对于晚期一线治疗，建议采用曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗的方案。患者目前正面临内脏危象，具体表现为转氨酶、胆红素和血氨的显著升高。根据当前临床指南，在肝转移患者中，若胆红素水平超出正常值上限的1.5倍，或转氨酶水平超出正常值上限的5倍，则不宜使用抗肿瘤药物。此外，患者反复发热，并伴有胆囊炎，这些症状不仅增加了治疗的复杂性，也使得治疗方案的制定更加困难。对于医者来说，只要患者心中还存有希望之光，我们便将不遗余力地投身于救治之中，与患者并肩作战，共同对抗病魔。在多学科通力协作下，采取抗感染、对症处理的同时，先采取单周曲妥珠单抗治疗，情况改善后，第二周加用小剂量白蛋白紫杉醇+单周曲妥珠单抗，密切观察患者症状及体征，积极复查转氨酶、肿瘤指标，待各项指标明显好转后，第三周改为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，结合患者确保高质量生活的意愿，仅使用帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂治疗至今，患者期间定期复查，疗效PR。
曾银朵 教授
晚期患者由于手术机会的缺失和多发性转移的并发症，不得不面对较低的生活质量。在这位43岁的患者案例中，其ECOG PS评分仅为3分，疾病危重。接诊过程中，我们注意到患者出现了反复发热、黄疸、肝功能异常以及腹水等症状，这些症状不仅揭示了患者全身状况的恶化，也反映出肿瘤严重性。这种全身状况的不佳与肿瘤的进展形成了恶性循环，极大地限制了抗肿瘤药物选择，使得治疗变得更加复杂和困难。目前，危重症治疗缺乏统一标准方案，需依据患者具体情况，通过多学科团队合作制定个性化治疗方案。
龚畅 教授
患者对HER2靶向治疗表现出良好的反应，治疗效果令人满意，其全身状况得到了显著的提升。然而，考虑到患者年轻且对职业和生活质量有着较高的期望，患者坚决拒绝了传统的静脉注射和口服化疗方案，寻求更为温和的治疗方式以保持其日常活动和生活质量。经过反复沟通，患者同意继续抗HER2靶向治疗。为提升诊疗体验，将曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶的静脉给药方案调整为皮下注射，这不仅节省了患者的时间，也减轻了治疗的副作用。自更换剂型以来，患者已连续使用曲帕双靶皮下制剂14个周期。43岁的李女士，不仅重返了她热爱的工作岗位，还重拾了对旅行的热情。她的生活因为精准而有效的靶向治疗而焕发了新的光彩。她不仅战胜了身体的挑战，还实现了心灵的自由，能以更加饱满的热情活出她的精彩人生。
年轻乳腺癌一方面侵袭性更强，需要更及时精准的治疗；另一方面又承受更大的工作和社会负担，追求更高的生活质量 。作为肿瘤专科医生，除了关注患者的治疗效果，也应关注到患者的心理和生活诉求，改善患者的依从性，保障治疗效果。
曾银朵 教授
患者拒绝化疗的治疗诉求反映了年轻乳腺癌患者对化疗可能引起的恶心、呕吐、脱发等副作用的深切忧虑和恐惧。临床医生意识到患者对化疗的抗拒，除了努力劝导患者遵循标准治疗方案外，也应积极寻找合适的替代疗法。幸运的是，该患者对靶向治疗反应良好，经过长期治疗，不仅病灶达到了部分缓解（PR），全身状况也显著改善。此外，皮下制剂的应用帮助年轻患者更好地融入社会，使他们能够更愉快地坚持抗肿瘤治疗。
参考文献：
龚畅 教授
外科学博士、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院 乳腺外科教授三级/二级主任医师
乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国女医师协会乳腺专委会 常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员
广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委
广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委
广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委
广东省临床医学学会乳腺癌专委会副主委
广东省医学会乳腺病学分会常委
主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家科技重大专项（课题组长）1项，国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），并被中国年轻乳腺癌诊疗专家共识以及包括研究生教材《疾病学基础》《肿瘤学》在内的17本参与编写的专著引用。获专利10项,开发软件2项。以第一/通讯在Cancer Cell，Cell Reports Medicine，Med, Medcomm，Molecular Cancer，Cancer Research，Advanced Science，Nature Communications 发表论文43篇，总引用2771次，高被引论文3篇。
曾银朵 教授
博士、副主任医师、硕士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院 乳腺内科
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会主任委员
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会常委
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会成员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会会员
主持国家自然科学基金青年基金1项
主持中山大学5010培育项目1项
主持逸仙临床研究培育项目1项
参加编写《临床肿瘤内科学》和《乳腺癌保乳治疗》
英国卡迪夫大学访问学者
陈海珠 医师
博肿瘤学博士、临床医学博士后
中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺肿瘤中心 医师
北京协和医学院肿瘤学博士 中山大学临床医学博士后
北京慢性病防治与健康教育研究会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会委员
广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会委员
《中国肿瘤临床与康复》杂志编委
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金青年基金和中国博士后科学基金，参与国家重大新药创制科技重大专项、广东省自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题
以第一/共同第一作者身份在柳叶刀子刊Lancet Regional Health-Western Pacific、Medcomm、Cancer、Cancer letters等期刊发表SCI论文20余篇
责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
版权声明
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。
苏公网安备32059002004080号
