胆管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，且预后较差，大多数患者确诊时已失去手术机会[1]。然而，在精准治疗理念的浪潮下，以及基因检测技术的飞速发展，胆管癌的治疗迎来了转机。靶向治疗的突破性进展不仅优化了胆管癌的治疗策略，更为患者带来了更多的临床获益，指明了胆管癌治疗的未来航向。
在此背景下，我们特邀江苏省肿瘤医院孙小峰教授对近期发表的胆管癌精准治疗前沿研究深入解读，以剖析胆管癌领域靶向诊疗的最新进展。现特整理解读精粹，以飨读者。
专家简介
江苏省肿瘤医院
江苏省肿瘤医院肿瘤内科，主任医师
胆道胰腺肿瘤MDT、神经内分泌肿瘤MDT领衔专家
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会胰腺病学分会委员
中国医师协会肿瘤病学专业委员会委员
中国医师协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价与管理分会委员
江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肉瘤·恶性黑色素瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会委员
江苏省医学会胰腺病学分会委员
江苏省医师协会胰腺病专业委员会委员
江苏省医学会神经内分泌学组委员
江苏省医师协会精准分子治疗学组委员
南京医学会老年医学分会委员
获江苏省卫生厅新技术引进一等奖1项
“浪潮之下”
从迷茫探索到精准治疗的华丽转身
胆管癌，这一在全球范围内发病率逐年攀升的恶性肿瘤，以其高致死率和治疗难度，成为了医学界亟待攻克的难题。为此，专家学者不断探索新的治疗策略。精准治疗以其针对特定分子标志物的精准打击，为胆管癌患者带来了新的希望。通过深入研究肿瘤的生物学特性，如基因变异、信号通路等，医生能够更准确地判断患者的预后情况，并制定更加个性化的治疗方案。近年来，传统基于临床和病理的分型模式已经逐渐被更为精细的分子分型所取代，这一转变不仅提高了治疗的个体化水平，也为患者带来了更多的生存希望。
为进一步推动基因检测指导下胆道恶性肿瘤的精准治疗，中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会组织专家集体撰写《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》[2]。共识强调了分子标志物检测在胆道恶性肿瘤（包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌）诊疗中的关键作用。通过检测多种分子标志物，如NTRK基因融合、MSI-H/dMMR、TMB、BRAF V600E突变、FGFR2融合、IDH1突变等，可以为患者提供个性化的治疗方案。共识推荐使用IHC、FISH、PCR、NGS等多种技术进行基因检测，必要时可联合应用以提高检测的全面性和准确性。此外，对于组织活检困难或不足的情况，液体活检技术（如ctDNA/cfDNA等检测）也被认为是可行的选择。基于分子标志物的检测结果，专家共识提出了相应的靶向治疗和免疫治疗策略。
《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》的出台，标志着胆管癌治疗领域的一次重大飞跃，推动了精准治疗理念在胆管癌治疗中的深入实践，为临床医生以及胆道肿瘤患者的治疗提供更多精准检测和诊疗思路。
“希望之锚”
艾伏尼布引领的精准治疗革命
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是胆管癌中的一个重要分子标志物，约15%的肝内胆管癌（ICC）患者存在IDH1突变，这一突变可导致肿瘤细胞产生2-羟基戊二酸（2-HG），从而促进肿瘤的发生[3]。
Ⅲ期多中心随机对照ClarIDHy研究评估了 IDH1抑制剂艾伏尼布对比安慰剂用于不可切除和转移的IDH1突变胆管癌患者的疗效和安全性。研究入组了187例IDH1突变型晚期胆管癌患者，按2∶1随机分为两组[4]。主要研究终点为独立影像中心（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）等。研究结果显示，艾伏尼布较安慰剂明显延长患者中位PFS（2.7个月 vs. 1.4个月，HR=0.37，p<0.0001）。艾伏尼布组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79，P=0.093），70%的安慰剂组患者交叉至艾伏尼布组，RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）校正后的中位OS为5.1个月（HR=0.49，p＜0.001）。ClarIDHy研究结果表明，艾伏尼布可延长患者生存期并改善患者生活质量。
为进一步探究艾伏尼布在真实世界中的安全性和有效性，ProvIDHe研究应运而生。该研究纳入了接受过至少一线全身治疗的局部晚期或转移性IDH1突变CCA成人患者。患者口服艾伏尼布500 mg，一日一次，在观察到临床获益的情况下持续治疗，直至出现不可接受的毒性，或直至疾病进展。截至2024年2月9日，该研究共入组了来自10个国家的158名患者[5]。期待研究结果的进一步公布，为艾伏尼布的临床应用增添更多循证医学依据。
“深远航程”
FGFR通路的耐药谜团
成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）在胆管癌中扮演着重要的角色。FGFR2基因的融合、重排和突变是胆管癌中常见的遗传异常，这些异常通常与肿瘤的增殖、侵袭和不良预后密切相关。选择性FGFR抑制剂作为靶向治疗药物，在初期临床试验中显示出了一定的疗效，但耐药性问题仍然是制约其长期疗效的关键因素。因此，深入研究FGFR抑制剂的耐药机制，对于指导临床用药、提高患者生存率具有重要意义。
为了探讨FGFR2驱动的恶性肿瘤对选择性FGFR抑制剂产生耐药性的机制，一项临床试验对携带激活性FGFR2变异并在泛FGFR选择性抑制剂治疗过程中进展的肿瘤患者的组织活检样本进行了测序和患者衍生模型研究[6]。本研究共纳入36例患者，研究发现，在胆管癌中，对可逆性抑制剂（如佩米替尼和厄达替尼）和不可逆抑制剂福巴替尼产生耐药性时，多克隆FGFR2激酶域突变频繁出现（27例患者中有14例）。对可逆性抑制剂产生耐药性时，FGFR2激酶域中的14个残基发生突变；而对福巴替尼产生耐药性后，仅N550和V565发生突变。在11例患者中发现了PI3K/mTOR和MAPK途径的脱靶改变，这些改变通常与靶标突变同时存在。2例携带TSC1或PIK3CA突变的患者从依维莫司治疗中获益。在Ba/F3细胞和患者衍生模型的药理学研究中，不可逆抑制剂对FGFR2激酶域突变保持了更好的活性，其中lirafugratinib对顽固性的V565L/F/Y有效。
研究结果表明，在FGFR抑制剂治疗进展时，FGFR2驱动的恶性肿瘤在患者及个体间分子分型表现出高度的异质性，特别是在胆管癌中。通过针对FGFR2驱动的肿瘤的序列、分子导向的治疗策略，可以克服对FGFR抑制剂的耐药性。
“星辰大海”
精准治疗的多元化探索
除了单靶点开发的显著进展外，随着基因组学和蛋白质组学技术的不断进步，肿瘤的分子机制被逐步揭示，针对胆管癌治疗应考虑联合或多靶点治疗。TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验改变了晚期BTC只接受化疗的情况[7,8]。与此同时，它也开创了一个对晚期BTC患者进行免疫治疗的新时代。然而，针对这些患者的靶向治疗的研究仍然缺乏。
一项前瞻性单臂II期临床试验，纳入了29名晚期BTC患者，所有患者均接受以吉西他滨为基础的化疗联合瑞戈非尼及免疫检查点抑制剂作为一线治疗[9]。研究结果显示18例患者（62.1%）达到部分缓解，8例患者（27.6%）疾病稳定，3例患者（10.3%）疾病进展。客观缓解率（ORR）为18/29（62.1%），疾病控制率（DCR）为26/29（89.7%）。中位总生存期（OS）为16.9个月，中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（95% CI：7.8-12.6）。1年OS和PFS分别为65%和41%。不良反应发生率为27/29（93.1%），其中III/IV级不良反应发生率为5/29（17.2%）。
研究表明，化疗、瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂作为晚期胆管癌患者的一线治疗，可能具有良好的抗肿瘤疗效，且不会引起严重的不良反应，并可显著改善长期预后。
专 家 点 评
精准治疗作为现代医疗的重要方向，其核心理念在于检测先行。随着NGS检测技术的飞速发展，胆道恶性肿瘤的分型已逐渐从传统的临床和病理分型，向更为精准的分子分型转变。这一转变意义重大，因为即使是相同病理形态的肿瘤，其分子分型的不同也会导致对药物反应的巨大差异。个体化的靶向治疗和免疫治疗策略，正是基于这种分子层面的差异，有望显著改善患者的临床预后。《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识》的发布，进一步推动了基因检测指导下胆管癌的精准治疗。
随着对胆管癌分子机制的深入研究，更多潜在的治疗靶点被挖掘。面对这些已知的可干预靶点，我们需加速新药开发的步伐，构建更为精准的预测模型，探索多种治疗模式的协同作用，积累更多的临床循证医学证据，以期在胆管癌的治疗领域实现新的突破。
（本文由孙小峰教授审校）
[1]王宏光, 罗漫 . 肝门部胆管癌的术前评估和术中导航研究进展[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23(7):906-911. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20240612-00291.
[2]胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识. 临床肿瘤学杂志，2024年8月第29卷第8期.
[3]Kelley, R. K., Cleary, J. M., Sahai, V., Baretti, M., Bridgewater, J. A., Hua, Z., Gliser, C., Bian, Y., & Abou-Alfa, G. K. (2024). A phase 1/2, safety lead-in and dose expansion, open-label, multicenter trial investigating the safety, tolerability, and preliminary activity of ivosidenib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously treated subjects with IDH1-mutated nonresectable or metastatic cholangiocarcinoma. Journal of Clinical Oncology, 42(16_suppl), e16016-e16016. IF=32.924
[4]Zhu AX, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677.
[5]Baseline characteristics and molecular testing of patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: initial results from the phase 3b ProvIDHe study. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S229-S237. 10.1016/annonc/annonc1575.
[6]Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR Inhibitors across FGFR2-Driven Malignancies. Clin Cancer Res. 2024 Nov 1;30(21):4943-4956.
[7]Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Aug;9(8):694-704.
[8]Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.
[9]Chemotherapy combined with regorafenib and immune checkpoint inhibitors as a first-
line treatment for patients with advanced biliary tract cancer: a single arm phase II trial. Front Immunol. 2024 Sep 18:15:1449211.
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