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敢为人先！徐小仙教授谈妇科肿瘤肝转移治疗新里程—安罗替尼研究成果闪耀2024 SGO

2024年03月30日

整理：康复分会

来源：康复分会

肝转移一直是晚期妇科肿瘤诊治的痛点和难点，一旦发生，预后较差，严重影响患者的生活质量，肝脏独特的免疫抑制环境导致免疫治疗应用受限，无法手术的患者依旧缺乏有效的全身治疗手段。安罗替尼作为我国原研多靶点TKI，具有独特的“肿瘤微环境重编程”机制，联合化疗、免疫治疗均能发挥协同增效的作用。第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）妇科肿瘤年会上报道了安罗替尼治疗妇科肿瘤伴肝转移的真实世界研究结果，本次特邀主要研究者徐小仙教授从妇科肿瘤肝转移的诊疗现状出发，结合研究背景，对该结果的亮点与应用前景进行解读评论，以期为该部分患者提供更多具有参考意义的治疗信息。

徐小仙

教授

浙江省肿瘤医院妇科放疗病区三级医师
中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会青年委员
浙江省数理医学学会更年期整合医学专委会委员
浙江省妇幼健康协会妇科肿瘤专业委员会委员
浙江省健康促进会放疗专委会委员
2014年至英国巴斯皇家NHS医院进修学习
2018年入选国家卫计委全球卫生后备人才库
2021年获GCIG CCRN国际基金一项

Q1：您在临床深耕多年，请您谈谈妇科肿瘤发生肝转移的概率有多大？妇科肿瘤肝转移的诊治现状如何？什么原因导致了妇科肿瘤容易发生肝转移？

徐小仙教授：肝脏是妇科肿瘤中最常见的血行转移部位之一。从SEER数据库2010年至2015年登记的数据来看^[1]，1276例IV期卵巢癌患者发生肝转移的比例高达56.8%，在所有转移靶器官中占比最高，很多卵巢癌患者初诊时肝包膜下就表现出肿瘤；1218例IV期子宫癌患者发生肝转移的比例为21.9%，仅次于肺转移；541例IV期宫颈癌患者中则有15.5%发生肝转移，位于肺转移和骨转移之后。

肝转移一直是晚期妇科肿瘤诊治的痛点和难点，一旦发生，预后较差，需经介入科、内科、肝脏外科等组成的MDT团队根据肝转移灶的大小、位置、数目、肝功能表现及有无其他合并症等多方面综合评估来选择个体化的治疗方案。但对于无法手术的患者而言，消融治疗和介入治疗虽然可以使用，但疗效有限，我们得到过介入科的反馈，宫颈癌肝转移患者血管过细导致其输送药物的能力有限；且除化疗外，仍旧缺乏有效的全身治疗手段。相关数据表明，卵巢癌、子宫癌、宫颈癌的5年疾病特异生存期分别仅34.1%、12.6%和8.2%[1]，仅在卵巢癌中略高。

对于为什么妇科肿瘤容易发生肝转移，首先肝窦内皮细胞的血流缓慢和高渗透性使癌细胞或癌栓容易在此滞留并促进了其侵袭能力，其次肝脏的免疫耐受力创造了其免疫抑制型微环境，防止对进入肝脏的抗原反应过度造成损伤^[2]。以上因素均导致肝脏成为妇科肿瘤转移主要的靶器官。

Q2：您作为PI的安罗替尼治疗妇科肿瘤伴肝转移的真实世界研究数据于今年SGO大会上公布，为何选择安罗替尼作为研究药物？如何看待该研究结果？对患者而言有怎样的意义？

徐小仙教授：对于安罗替尼，在此次真实世界研究数据发表之前，我们就已经广泛使用并得到了良好的疗效反馈。安罗替尼作为我国原研多靶点TKI，能有效抑制VEGFR、FGFR等血管生成相关靶点，具有独特的“肿瘤微环境重编程”机制^[3-7]，能够改善患者的血管微环境，在临床过程中，无论单药还是联合化疗或免疫检查点抑制剂都取得了较好的疗效。且安罗替尼口服方便、安全性易管理，患者接受度高，老年患者同样可耐受。因此，我们选择在真实世界背景下回顾性评估安罗替尼在伴有肝转移的实体肿瘤患者中的疗效和安全性。

我们收集了2016年1月1日到2023年2月28日期间，包括我们浙江省肿瘤医院、山东省肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心等5家大型医院就诊的475例实体瘤伴肝转移且接受安罗替尼治疗的患者信息，包括25例卵巢癌及23例宫颈癌。在这些患者中，77.1%的患者在75岁以下，56.3%的患者BMI正常，72.9%的患者接受安罗替尼三线治疗，77.1%的患者接受安罗替尼联合治疗，从入组患者的基线特征来看，具有广泛的代表性，得到的数据能够反映日常临床实践中的治疗效果。

图1 入组患者分布

结果显示，安罗替尼治疗妇科肿瘤伴肝转移的中位PFS达5.27个月, 卵巢癌和宫颈癌分别为6.3个月和6.7个月，该数据和既往介入、化疗或单用免疫检查点抑制剂的疗效相比，都有显著的改善，对于未使用安罗替尼的妇科肿瘤肝转移患者，其生存期往往不超过半年，安罗替尼干预之后就可以突破该限制。另外我们还以肝转移病灶大小变化为基础进行了PFS分析，中位肝转移病灶PFS达5.9个月，卵巢癌和宫颈癌分别为5.9个月和5.07个月。进一步分层分析发现，BMI低于18.5，即体重过轻患者的PFS和肝转移病灶PFS均显著降低，提示BMI低于标准值是潜在的不良预后因素。安全性方面可耐受，TEAE发生率为29.2%（14/48），≥3级TEAE发生率仅4.2%。

从上述数据可以看到，妇科肿瘤一旦发生肝脏转移我们就可以尽快地进行安罗替尼治疗，在BMI的分层分析中体重低患者的PFS是下降的，说明患者在经历前期多线治疗后又出现疾病进展会导致其体重消耗过大，此时再使用安罗替尼治疗的效果就不会那么好，所以我们还是应该尽早地进行干预，而不是等到非常后线才把安罗替尼加入进来。

图2 妇科肿瘤伴肝转移患者的中位无进展生存期

图3 肝转移病灶的中位无进展生存期

参考文献

1. Gardner AB, Charo LM, Mann AK, Kapp DS, Eskander RN, Chan JK. Ovarian, uterine, and cervical cancer patients with distant metastases at diagnosis: most common locations and outcomes. Clin Exp Metastasis. 2020;37(1):107-113..
2. Tsilimigras DI, Brodt P, Clavien PA, et al. Liver metastases. Nat Rev Dis Primers. 2021. 7(1): 27.
3. Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor. Cancer Sci. 2018;109(4):1207-1219.
4. Su Y, Luo B, Lu Y, et al. Anlotinib Induces a T Cell-Inflamed Tumor Microenvironment by Facilitating Vessel Normalization and Enhances the Efficacy of PD-1 Checkpoint Blockade in Neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):793-809.
5. Huang Y, Kim BY, Chan CK, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2018 Mar;18(3):195-203.
6. Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324.
7. Galluzzi L, Humeau J, Buqué A, et al. Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2020; Dec;17(12):725-741.

责任编辑：肿瘤资讯-Mike
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG