2022年中国乳腺癌新发患者数量达到了35.72万，其中约60-70％为HR+/HER2-患者[1]。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗。然而，对于CDK4/6i经治的患者，目前仍缺乏标准推荐[2]。乳腺癌中肝转移患者发生率为6-38%[3]，目前乳腺癌肝转移患者的治疗策略主要基于原发性乳腺肿瘤的特征进行全身性系统治疗为主[4]。安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药物，可以通过阻断VEGFR，PDGFR，FGFR，c-kit全面抑制血管新生，促进血管正常化，联合标准治疗可能会起到协同增效的作用。本文分享一例CDK4/6i治疗后进展的、合并肝转移的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，使用安罗替尼联合伊立替康治疗后获得较长的无进展生存期（PFS），并展现出良好的耐受性。
病例简介
患者为37岁未绝经女性，左乳癌改良根治术后9年余。
现病史：患者于2015.03.25行左乳癌改良根治术，术后病理为浸润性导管癌，腋下淋巴结转移4/20，肿块大小直径1.6 cm，免疫组化：ER 60%+，PR 80%+，HER2-，Ki67 50%+。术后EC*4-T*4化疗8次，术后辅助放疗 50 Gy/25Fx，放疗结束后予以OFS+TAM内分泌治疗至2020.10。
2020.10.30骨扫描提示：左侧耻骨转移，2020.11.06行PET-CT提示：全身多发淋巴结转移，左肺转移可能。2020.11起予以哌柏西利+OFS+依西美坦治疗。
2021.11.29复查PET-CT考虑提示骨转移较前增多，进展，2021.12改为卡培他滨1.5 bid口服化疗。
2022.06.07 CT提示左侧胸膜新增病灶。2022.06.10起予以OFS+氟维司群+西达本胺内分泌治疗。
2022.11复查CT及椎体MRI，提示T9、T10椎体骨破坏较严重，局部予以骨转移姑息性放疗30 Gy/10Fx，2023.10.24起行L4骨转移病灶放疗30 Gy/10Fx 。
2023.11.22肝脏MRI结合病史考虑肝转移，2023.11.28在超声引导下行肝脏占位穿刺活检术
既往史及家族史：否认高血压、糖尿病史及其他重大疾病史，奶奶患乳腺癌。
入院查体：一般情况可，左乳缺如，左侧胸壁及左侧腋窝可见陈旧性疤痕，愈合良好。
影像检查
2023.11.22肝脏磁共振：肝实质内见多发大小不等病灶、较大直径约24 mm，考虑肝转移。
图 1：基线肝脏病灶1（2023.11.22）
图 2：基线肝脏病灶2（2023.11.22）
穿刺病理
穿刺病理（肝脏）腺癌，符合乳腺浸润性导管癌转移。免疫组化：ER（95%+，强），PR（+），Her2（2+），Ki-67（10%+），FISH：Her 2无扩增。
诊断
左乳癌改良根治术后pT1N2M0
多发淋巴结转移
肝转移
骨转移Ⅳ期
诊疗经过
2023-12-09起予以伊立替康100 mg D1、8 q3w化疗六周期，同时予以安罗替尼10mg qd*14天q3w靶向治疗。
2024-01-16、2024-04-14 、2024-06-10分别三次复查肝脏磁共振，提示肝脏病灶持续缩小，疗效评价部分缓解（PR）。
肝脏病灶1：
下：1周期治疗后肝脏MR提示肿块缩小（2024.01.16）
下：6周期治疗后肝脏MR示肝实质信号减低（2024.06.10）
肝脏病灶2：
下：6周期治疗后肝脏MR提示病灶缩小，肝实质信号减低（2024.06.10）
安全性
根据NCI-CTCAE v 5.0分级系统，该患者治疗相关不良事件（TRAE）包括转氨酶升高 (1级)，消化道反应（1级），无高血压。
治疗总结
本文这例CDK4/6i经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌肝转移患者，在接受伊立替康联合安罗替尼的治疗后表现出显著的临床疗效和良好的耐受性。
该患者诊断为左乳浸润性导管癌，初诊分期为pT1N2M0 ⅢA期，免疫组化结果提示为HR+/HER2-。在出现骨转移进展为IV期后，先后使用CDK4/6i及西达本胺联合内分泌治疗等多线治疗并出现多发肝转移病灶，接受安罗替尼联合伊立替康治疗6周期后，达到PR，PFS约7个月，目前仍在持续获益中，主要治疗相关不良事件为1级，未发生≥3级以上治疗相关不良事件。
专家点评
CDK4/6i是HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案[2]，但CDK4/6i失败后的后线治疗如何选择，目前仍无标准方案。在实际临床中会根据患者的疾病进展速度、自身特性、以及药物可及性等因素选择不同治疗策略。
化疗在上述患者的治疗过程中仍占据着重要的地位，研究发现，在CDK4/6i失败后的治疗方案中，对照组的化疗患者有4至5.4个月的中位PFS[5,6]。CDK4/6i跨线使用也是可选择的方法之一，在不考虑生物标志物筛选（如ESR1突变）的情况下，总体CDK4/6i与内分泌双药的跨线治疗的中位PFS在2.6-5.3个月之间[7,8]，并且在制定跨线治疗策略时，需要综合考虑患者的前线治疗情况和疾病特征再做选择。近年来，新型抗体药物偶联物（ADC）的研究也得到了突破，根据TROPiCS-02 研究的结果，对于接受过CDK4/6i治疗、至少一线内分泌治疗以及2-4线化疗的难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，SG能够实现5.5个月的中位PFS[5]。在DESTINY-Breast 04研究结果显示，T-DXd能够为HER2低表达的HR+晚期乳腺癌患者带来9.6个月的中位PFS[6]。ADC药物虽然具有治疗前景，但目前因为价格等因素对于中国大部分患者来说可及性有限。
抗血管生成药物具有使肿瘤血管正常化、增加肿瘤部位抗肿瘤药物分布、抑制肿瘤细胞增殖迁移等作用，与标准治疗联用能够起到协同增效的作用。既往研究显示，在HR+晚期乳腺癌患者中安罗替尼联合化疗的中位无进展生存期（mPFS）在4.2个月至8.5个月之间[9-12]。安罗替尼与氟维司群的联合使用在内分泌耐药患者中也显示出了一定的疗效，研究显示既往未接受CDK4/6i的患者可以获得长达14.8个月的mPFS；而既往接受过CDK4/6i的患者mPFS为4.6个月[13]，研究结果提示安罗替尼联合治疗方案为内分泌耐药乳腺癌患者提供新的治疗选择。
本例患者内分泌多线治疗后出现肝脏多发转移。乳腺癌肝转移病灶的微环境具有血供丰富且伴血管新生、胶原沉积及细胞外基质增加、免疫抑制型微环境等特点[14-16]，可能是导致大分子VEGF抑制剂以及免疫单药的疗效不佳的原因。乳腺癌肝转移主要以系统性全身治疗为主[17]。本病例提供了一个CDK4/6i经治伴肝脏转移HR+/HER2-乳腺癌患者成功治疗的实例，使用小分子TKI安罗替尼联合伊立替康方案治疗6周期，不仅为患者带来了希望，也为HR+/HER2-乳腺癌的治疗提供了新的思路和方法，期待更多临床研究数据的支持。
江南大学附属医院肿瘤内科
中国抗癌协会第二届CMUP专业委员会委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤学组副主任委员
江苏省老年医学学会肿瘤学分会副主任委员
江苏省老年学会健康教育与促进专委会副主任委员
江苏省社会办医疗机构协会甲乳专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺肿瘤学组成员
无锡市抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
江南大学附属医院 副主任医师
江苏省社会办医疗协会甲乳专委会 委员
无锡市抗癌协会乳腺癌专委会 委员兼秘书
肿瘤内科教学秘书
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