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PI谈 | Charles Geyer教授:OlympiA研究6.1年亮眼随访,再证奥拉帕利为gBRCAm高危早期乳腺癌辅助治疗优选

12月20日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年12月10日至13日,第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于美国圣安东尼奥盛大举行。全球学者共聚一堂,分享乳腺癌治疗最新进展,探讨乳腺癌治疗理想方案。在本次会上,OlympiA研究公布了最新数据结果——中位随访6.1年后,奥拉帕利组6年无浸润性疾病生存(iDFS)率达79.6%,且在所有预设亚组中观察到一致获益。【肿瘤资讯】特别邀请到OlympiA试验研究者,同时也是曾在包括KATHERINE研究等具有里程碑意义的乳腺癌国际III期临床试验中担任指导委员会联合主席的匹兹堡大学Charles Geyer教授为我们解读OlympiA研究的相关进展,分享gBRCA1/2m高危早期乳腺癌患者的治疗策略。

图1:2024 SABCS现场,Charles Geyer教授接受采访

采访视频

OlympiA研究领航,奥拉帕利或为gBRCAm、HER2-高危早期
乳腺癌患者辅助治疗优选

在OlympiA研究的设计阶段,研究设计者和药品监管人员都希望该研究可以通过对gBRCAm高危乳腺癌患者的关注,进一步推动早期乳腺癌治疗的发展。另外,学界当时对于PARPi的长期用药安全有一定的顾虑,尤其是在骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)这两个血液系统不良反应上。

OlympiA研究纳入了gBRCAm、HR+/HER2-或三阴性的高危早期乳腺癌患者。三阴性乳腺癌患者均接受过手术、(新)辅助化疗,研究纳入了腋窝淋巴结阳性的患者、新辅助治疗后未达到病理学完全缓解(pCR)的患者。无论是HR+、HER2-患者还是三阴性乳腺癌患者无疑都符合高危标准。本次大会公布的OlympiA研究长期随访结果显示,无论HR状况如何,gBRCA1/2m乳腺癌患者接受奥拉帕利治疗后,在iDFS和总生存期(OS)方面都有显著的临床获益,夯实了奥拉帕利对于PARPi敏感患者的有效性证据

图2:2024 SABCS上,OlympiA研究6年随访iDFS曲线 

与此同时,其他研究证实了CDK4/6i对gBRCA1/2wt患者的有效性,但这不禁引发思考:CDK4/6i对符合OlympiA研究入组条件患者的治疗效果如何?鉴于PARPi奥拉帕利和CDK4/6i交叉的药物毒性,我们并不建议将这两种药物联合应用。因此,临床医生制定治疗方案时需要在这两种药物中择一使用,或者决定两种药物的序贯治疗顺序。
 
基于目前OlympiA研究公布的结果,我认为对于gBRCAm HR+高危人群,PARPi奥拉帕利是初始辅助治疗的更优选择。此外,在使用奥拉帕利辅助治疗后,医生仍然可以根据患者治疗后的残余风险评估来决策是否使用CDK4/6i。目前我们的治疗只能做到降低风险,并不能完全消除风险,而且每个患者的个体情况都不相同——具体到每位患者,其对奥拉帕利的耐受性如何,残余风险是什么,是否有更改治疗方式的意愿?这些都是在做治疗决策时应该考虑的问题。有关于转移性乳腺癌的研究显示,相较gBRCA1/2wt患者,CDK4/6i对于gBRCA1/2m患者的疗效可能不甚理想,这也是我会优先选择PARPi奥拉帕利作为初始治疗的原因之一。

奥拉帕利可使gBRCAm HER2-
高危早期患者获益
未来或可进一步扩大适用人群

OlympiA研究纳入了诸多合并高危因素的患者,如经过手术治疗发现4个以上阳性淋巴结且接受了新辅助治疗的HR+患者、有局部转移且对化疗反应不佳的患者。在这些患者中,奥拉帕利也表现出了相应的疗效。

图3:2024 SABCS上,OlympiA研究6年随访DDFS亚组分析

我个人充分希望未来有更多的PARPi在风险相对较低、但同样存在风险因素的HR+人群中展开,以和monarchE研究、NATALEE研究人群做一个粗略的横向对比。在患者经历了新辅助治疗、手术治疗、化疗、放疗等一系列治疗后,残留风险仍是我们应该考虑的问题,CDK4/6i和PARPi都可以降低相关风险,但孰优孰劣仍是需要探索的问题。对于任何一项研究而言,招募大量符合条件的受试者是一项充满挑战性的工作,作为一项全球性大规模研究,OlympiA研究的众多参与者齐心协力完成了相关的工作,十分令人钦佩。

长期应用奥拉帕利未观察到
新的安全性信号
期待OlympiA研究最终结果

本次SABCS大会披露的数据是OlympiA研究中第三个预定的中期分析结果,中位随访时间相较上次分析时延长了2.6年,达到6.1年(最长9.6年)。在我看来,这次公布的数据有以下几个令人振奋的亮点:①对于三阴性患者的中位随访时间超过了6年,证实了这是在三阴性乳腺癌患者中一项十分成熟的研究。研究数据提示,iDFS提高了9%,DDFS提高了将近8%,OS提高了4.4%,这些关键数据都比上次随访时更成熟,体现出了奥拉帕利优秀的疗效;②目前没有证据显示奥拉帕利组有更高的骨髓增生异常综合征和AML发生率,提示我们奥拉帕利的长期应用并不会显著增加MDS和AML的风险。
 

图4:2024 SABCS上,OlympiA研究6年随访药物安全性分析

③在OlympiA研究进行期间,81个受试者报告了102个妊娠事件,这提示奥拉帕利在生殖毒性方面安全性良好;④HR+亚组获益与总人群相当。这些数据的不断积累和成熟,增强了我们对奥拉帕利长期治疗疗效及安全性的信心。我们热切期待2029年OlympiA研究的最终成果,为我们识别疗效预测相关生物标记物、揭示耐药机制、以及探究部分患者治疗失败的原因提供宝贵见解。
 

图5:2024 SABCS上,OlympiA研究6年随访怀孕事件分析

未来,在乳腺癌治疗领域,包括PALB2m靶点在内的研究无疑是一个重要的研究方向,尽管对于精准治疗的探索充满了挑战。另外,在我们了解了相关药物的治疗和抗药的分子作用机制之后,如何将从PARPi等靶向药物治疗中的获益扩展到gBRCA1/2wt患者、如何更明确更高效地解读同源重组修复缺陷(HRD)阳性对治疗效果的预测,都需要我们持续探索。既往,学界在化疗这条道路上的探索已走了很远,多项大型临床研究为乳腺癌的治疗带来了革命性的进展,但以三阴性乳腺癌为代表的更多乳腺癌患者的治疗结局仍待进一步优化。

责任编辑:肿瘤资讯-Annie
 排版编辑:肿瘤资讯-yu

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