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BTK抑制剂等新型药物的问世，标志着慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗进入了靶向治疗时代。目前，临床常用的靶向药物包括BTK抑制剂，如泽布替尼等，这类药物通过高效靶向B细胞受体信号通路，显著改善了CLL/SLL患者的治疗效果。
随着研究的深入，CLL/SLL的治疗目标逐渐从单纯延长患者生存期，转向提高长期生存率与改善生活质量的综合目标。精准化与个体化治疗理念在CLL/SLL领域正不断推广。其中，微小残留病（MRD）的作用愈加受到关注。MRD作为治疗深度的敏感指标，不仅为治疗方案的优化提供了科学依据，还在患者预后预测及复发风险评估中发挥重要作用 [1]。
2024年12月7日~10日，第66届美国血液学年会（ASH）如期举行。会上，MRD指导的靶向治疗在CLL/SLL中的研究进展成为重要话题之一。本篇报道将对ASH年会中MRD指导的靶向治疗相关重要研究成果进行梳理，并邀请 Anne Sophie Michallet教授和 Mark-David Levin教授对这些研究进行深入解读，以飨读者。
MRD指导的BTK抑制剂联合治疗：Eradic研究为CLL/SLL一线治疗提供新思路
随着靶向治疗的快速发展，明确CLL/SLL患者一线治疗的最佳策略已成为临床实践中的重要挑战。在今年ASH上， 法国兰斯罗伯特·德布雷大学医院的 Anne Sophie Michallet教授公布了Eradic研究的最终结果，为中等风险Fit的CLL/SLL患者提供了新的证据支持。
该研究是一项II期随机对照试验，旨在比较标准氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）治疗与微小残留病（MRD）指导的BTK抑制剂伊布替尼联合BCL-2抑制剂维奈克拉（IV）治疗的疗效。研究共纳入104例CLL/SLL患者（IV组50例，FCR组54例），多为IGHV未突变、del(11q)或无TP53变异的复杂核型患者。
研究结果显示， MRD指导的BTK抑制剂联合治疗在Fit CLL/SLL患者中具有显著治疗潜力。在治疗第27个月时，IV组和FCR组的骨髓MRD阴性率分别为68%和55%，两组之间的差异无统计学显著性。然而， 在外周血MRD方面，IV组的MRD阴性率（85% vs. 65%， P=0.029）和MRD6阴性率（18.8% vs. 11.9%）显著更高。此外，IV组ITT人群的完全缓解（CR/CRi）率也相对更高（68% vs. 53%，P=0.097），但未达到统计学意义。
中位随访43个月时， IV组在无进展生存期（PFS）方面获益显著（PFS率：95% vs. 82%，HR=0.035， P=0.009）。尽管两组在总生存（OS）方面无显著差异（ P=0.32），但 MRD指导的IV方案在延长PFS方面显示出强大优势。
安全性分析显示，两组患者的严重不良事件（SAE）发生率相近（≥3级AE FCR组37起 vs IV组33起）。然而，不同治疗组的常见毒性反应存在差异，FCR组患者更易出现感染和骨髓抑制，而IV组患者则报告更多心脏相关事件和代谢紊乱。
尽管Eradic研究未达到主要终点，其结果表明， MRD指导的IV治疗策略在中等风险的Fit CLL/SLL患者中具有显著临床价值，特别是在外周血MRD阴性率和PFS率方面的优势。在研究的最后，Michallet教授指出，第27个月时MRD阳性患者的PFS存在一定差异，但该亚组样本量较少，需进一步研究加以验证 [2]。
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Anne Sophie Michallet教授：Eradic研究是旨在评估MRD指导的IV方案与FCR方案一线治疗CLL/SLL的疗效差异。该研究纳入中等风险、IGHV未突变及复杂核型等具有代表性的CLL/SLL患者。该研究结果为探索不同治疗策略在CLL/SLL中的疗效提供了重要参考。
根据目前公开的研究数据，在第27个月时，两组患者的骨髓MRD阴性率未表现出显著差异（55% vs. 68%）。然而，在外周血中，IV组患者的MRD阴性率显著高于FCR组，达到85%，并具有统计学意义。此外，研究结果显示，IV组患者的PFS率表现尤为突出，第27个月时为95%，显著优于FCR组的82%。
结合本研究报告和入组患者的基线特征分析，固定疗程IV方案联合用药在降低死亡率、提高MRD缓解率及改善PFS方面均显示出相较于FCR方案的显著优势。这一发现进一步支持了IV方案在CLL一线治疗中作为精准化治疗策略的重要潜力，为优化CLL患者的治疗方案提供了强有力的循证依据。
MRD指导的个体化治疗策略：HOVON 158/Next STEP研究初步结果解析
通过MRD检测优化或调整治疗策略，已成为CLL/SLL临床研究的重要方向。这些创新策略不仅有助于减少过度治疗带来的不良反应，还为CLL/SLL患者实现更长的无病生存创造了条件。在今年ASH上， 荷兰Albert Schweitzer医院的 Mark-David Levin教授报告了II期HOVON 158/Next STEP研究的初步分析结果，为更精准的CLL/SLL一线治疗提供了全新视角。
HOVON 158研究旨在探索 IV方案作为基础治疗，并配合MRD或缓解状态指导的BTK抑制剂联合CD20单抗巩固治疗（IO）在CLL/SLL一线治疗中的疗效。研究共纳入84例患者，中位年龄为66岁，其中55例患者接受了IO方案，中位年龄为68岁，IGHV未突变患者比例较高。
初步分析显示，对于IV治疗后未达到MRD阴性或CR的患者， 在IO治疗9个月后，有33例（60%）患者达到CR和骨髓MRD阴性，成功达到了主要终点。进一步亚组分析表明， IGHV基因突变状态对CR率和MRD阴性率无显著影响，IGHV突变患者的CR率和MRD阴性率分别为39%和61%，IGHV未突变患者则为46%和62%。
而对于IV治疗后已达MRD阴性或CR的患者，在经过IO治疗9个月后，骨髓MRD阴性率和CR率为76%。整体上，研究显示24个月的PFS率为94%，总生存（OS）率为98%，仅有2例治疗相关死亡病例。
安全性评估显示，接受含维奈克拉治疗的患者AE发生率较高，常见的毒性反应包括血液学相关不良事件和感染。在IV组中，40%的患者因AE进行了临时剂量调整，调整时间持续至少14天。而在IO组， 暂未观察到CD20单抗相关的输注反应，但有3例患者因AE或死亡未完成全部6个疗程的治疗。
总体来看，基于该研究结果， 对于IV治疗后MRD阳性或未达到CR的CLL/SLL患者，IO巩固治疗可显著提高转阴率，并可能转化为长期生存获益。研究表明，以MRD为指导的巩固治疗策略可能优于以MRD为指导的延长治疗策略 [3] 。
Mark-David Levin教授指出，在HOVON 158研究中，CD20单抗相关输注反应的风险可能与患者肿瘤负荷及治疗策略密切相关。值得注意的是， 该研究中接受CD20单抗治疗的患者肿瘤负荷较低，同时接受BTK抑制剂治疗，这可能显著降低输注反应的发生率。
HOVON 158/Next STEP研究的初步结果再次凸显了MRD指导在优化CLL/SLL治疗中的核心作用，并为未来基于个体化特征的治疗策略奠定了坚实基础。这一研究为MRD指导的巩固治疗模式提供了重要证据，也为CLL/SLL患者带来了新的希望。
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Mark-David Levin教授：HOVON-158研究旨在探索CLL/SLL的一线治疗策略。目前，CLL/SLL的一线治疗方案主要包括BCL-2抑制剂、CD20单抗和BTK抑制剂单药或联合治疗。然而，临床实践中仍存在一定的挑战：如BCL-2抑制剂（如维奈克拉）和CD20单抗（如奥妥珠单抗）的应用可能导致治疗相关的不良反应，如淋巴结或脾肿大；而BTK抑制剂联合维奈克拉治疗尽管能改善患者预后，却与较高的MRD阳性率相关。
虽然三种药物联合治疗CLL/SLL的疗效显著，但其相关毒性反应亦随之增加，给临床管理带来挑战。研究显示，BTK抑制剂治疗可导致CLL/SLL患者CD20抗原表达水平的变化。在治疗开始后，CD20表达逐渐下降，并在约6个月后达到最低水平。在治疗1年后，CLL/SLL患者的CD20表达逐渐恢复。这一发现为后续联合治疗策略的优化提供了重要线索。
在HOVON-158研究中，CLL/SLL患者首先接受3个周期的BTK抑制剂治疗，随后进入为期12个周期的IV治疗阶段。对于IV治疗后仍未达到MRD阴性的患者，研究者继续给予IO治疗。该研究旨在评估上述治疗策略在提高CR率和MRD阴性率方面的效果，同时观察其对患者长期生存的影响。
研究结果显示， 对于IV治疗后未达MRD阴性的患者，采用IO方案进行巩固治疗后，CR率和MRD阴性率达到60%，显著提高了患者的PFS和OS。这表明以MRD为指导的分阶段治疗策略可能在优化CLL/SLL的治疗效果中发挥关键作用。
安全性方面，研究中AE主要集中在IV治疗阶段，表现为感染和胃肠道副作用；而在IO治疗阶段，主要的AE为轻度感染。此外，研究未观察到奥妥珠单抗相关的输液反应，显示出良好的耐受性。
总体而言，HOVON-158研究的初步结果表明，
对于IV治疗后MRD阳性的CLL/SLL患者，IO治疗策略可帮助多数患者实现CR和MRD转阴，并有望转化为长期生存获益。这一研究不仅为CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，也为未来探索精准治疗策略奠定了基础。
总结—MRD指导的靶向治疗或将重塑CLL治疗路径
近年来，BTK抑制剂等靶向药物在优化CLL/SLL治疗策略、延长PFS及改善患者长期预后方面显示出重要潜力。
今年ASH上报告的Eradic研究聚焦于Fit CLL患者，为中等风险CLL/SLL患者的固定疗程IV治疗提供了循证依据。而HOVON 158研究初步结果则提示，在CLL/SLL一线治疗中，MRD指导的巩固策略可优化患者长期生存，同时毒性可控，为个体化治疗奠定了基础。
MRD作为评估治疗深度的核心指标，其指导下的靶向疗法不仅实现了对复发风险的动态监测，也推动了CLL/SLL的治疗策略从“广谱延长”向“精准转阴”的转变。未来，如何结合分子分型及基线特征进一步细化MRD指导的治疗路径，将成为CLL研究的重要方向。
[1]Rhodes JM, Lopez CA, Barrientos JC. MRD-directed therapy in CLL: ready for prime time? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023 Dec 8;2023(1):413-420. doi: 10.1182/hematology.2023000441. PMID: 38066928; PMCID: PMC10727082.
[2]Anne Sophie Michallet, MD,Minimal Residual Disease-Guided Combination of Ibrutinib and Venetoclax Compared to FCR in Untreated Patients with CLL of Intermediate Risk : Final Results of the Eradic Trial from the Filo Group. Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California. Abstract 584
[3]Mark-David Levin, Improved Efficacy with Response- and MRD-Guided Ibrutinib–Obinutuzumab (IO) Intensification after Ibrutinib-Venetoclax (IV) in First Line Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients: Primary Analysis of the HOVON 158/Next STEP Phase 2 Trial2.Presented at ASH 2024. December 7-10, 2024. San Diego, California. Abstract 1013.
*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权
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