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卡马替尼治疗MET外显子14跳跃突变伴脑转移的非小细胞肺癌患者的真实世界结局1
Real-world outcomes in non-small-cell lung cancer patients with MET Exon 14 skipping mutation and brain metastases treated with capmatinib.
Paul K Paik, et al. （通讯作者：Ravi K Goyal）
Future Oncol
IF=3.674
目的：评估在美国常规临床实践中，携带MET外显子14跳跃突变伴脑转移（BM）的非小细胞肺癌患者接受卡马替尼（一种最近获批的MET抑制剂）治疗的真实世界临床结果。
材料与方法：通过参与肿瘤学家领导的回顾性病历审查收集患者数据。在2020年5月至2021年6月间，符合条件的患者在BM诊断后开始接受任何治疗线的卡马替尼治疗。对真实世界总缓解率（rwORR）和真实世界无进展生存期（rwPFS）的数据进行了连续性分析。
结果：对68名符合条件的患者数据进行分享。在一线（1L）使用卡马替尼治疗的患者中（n = 55），系统性rwORR为90.9%，颅内rwORR为87.3%；中位系统性rwPFS为14.1个月。在接受1 L卡马替尼的初治放疗患者中（n = 20），系统性和颅内rwORR均为85.0%；中位系统性rwPFS为14.1个月。
结论：研究表明，在真实世界环境中，卡马替尼具有显著的系统性和颅内疗效；研究结果与未接受过放疗的患者保持一致。
点评专家
复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师
复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤放射治疗分会青委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会副主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划
获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）
MD. Anderson肿瘤中心访问学者
MET异常与其他驱动基因类似，均伴有较高的脑转移风险，约为36%，其中METex14跳突患者在初诊时即有17%发生脑转移，另有19%在病程中进展为脑转移，严重影响生存质量及预后，进一步增加了METex14跳突NSCLC的治疗挑战[2-4]
该研究是基于美国临床的真实世界回顾性研究，共纳入了68例METex14跳突且基线时已存在脑转移的NSCLC患者。一线治疗方案中，80.9%（n=55）的患者接受了卡马替尼治疗。结果显示，在所有接受卡马替尼作为一线治疗的脑转移患者中，其颅内客观缓解率（iORR）达到了87.3%(见表1)，中位颅内无进展生存期（iPFS）达14.1个月(见图2)，这一疗效远优于接受IO治疗的患者群体（n=11），后者的iORR仅为27.3%，中位iPFS也仅为7.5个月(见图2)。
另外，无论患者先前是否接受过颅内放疗，卡马替尼对颅内病灶均有效。在接受1 L卡马替尼的初治放疗患者中（n=20），iORR为85%，iPFS也为14.1个月 (见图3) 。
该真实世界研究与卡马替尼注册研究GEOMETRY mono-1研究的数据一致[5]，注册研究中，队列4与队列5b（涵盖初治与经治患者）共纳入13例基线时存在可测量颅内病灶的脑转移患者，其中一线、二线及三线治疗患者分别为3、8及2例。每位患者平均携带3.3个脑部病灶，且有5位患者曾接受颅内放疗。依据BIRC评估， iORR达到54%（7/13），颅内疾病控制率（iDCR）高达92.3%（12/13）。值得注意的是，7例应答者中，4例实现全部脑部病灶的完全消退，其余3例则见部分病灶消退，剩余病灶保持稳定。治疗过程中，患者颅内应答迅速显现，所有7例应答者在首次评估时（治疗启动后6周）即观察到颅内缓解，其速度与颅外病灶缓解相当[8]。
此外，中国GeoMETry-C注册临床研究亦证实了卡马替尼的显著脑转移疗效[6]。在4例基线伴脑转移的患者中，2例达到颅内病灶完全缓解，颅内完全缓解率（iCR）为50%，而iDCR则高达100%，印证了卡马替尼对中国脑转移患者的卓越控制效果。
可见，卡马替尼在治疗METex14跳突脑转移患者方面具有一定优势，亦为未来的研究方向奠定了基础。目前，卡马替尼已经在中国上市，并纳入医保，通过进一步在更广泛的患者群体中验证卡马替尼对脑转移患者的治疗效果，将有助于推动晚期NSCLC脑转移治疗的进展。
一项驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药后继发性BRAF突变的真实世界分析7
A real world analysis of secondary BRAF variations after targeted therapy resistance in driver gene positive NSCLC
DuJiang Liu, et al. （通讯作者：XuanHong Jin & YanJun Xu）
Sci Rep
IF = 4.6
继发性BRAF突变已被确定为驱动基因阳性NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生耐药性的机制之一。然而，对于这些患者的特征和后续治疗策略仍缺乏共识。我们回顾性分析了2016年5月至2023年12月在浙江省肿瘤医院接受TKI治疗的驱动基因阳性NSCLC患者的病历。 评估了这些患者的临床和遗传学特征，以及不同治疗策略对生存率的影响。这项研究入组了27例晚期NSCLC患者，其中BRAF突变发生在靶向治疗开始后的平均28个月。多变量加速失效时间（AFT）模型显示，与基于化疗的方案组相比，联合靶向治疗组（p < 0.001）和针对寡进展的联合局部治疗组（p < 0.001）显著延长了患者生存期。相比之下，继续原有信号通路的靶向单药治疗与较短的生存期相关（P=0.034）。各治疗组的中位总体OS如下：化疗方案组，45个月;联合靶向治疗组，59个月;联合局部治疗组，46个月;靶向单药治疗组，36个月。 研究结果表明，联合靶向治疗组（包括TKI、BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂）和局部治疗组在提高生存率方面比传统的化疗方案更有效。此外，沿着原始信号通路继续靶向单药治疗被证明不如基于化疗的方案有效。
点评专家
浙江省肿瘤医院 胸部肿瘤内科
浙江省卫生高层次人才培养对象
浙江大学药学院研究生校外导师
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员兼秘书
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
学术成果：
获2021浙江省科学技术进步二等奖（第二完成人）；
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省医药卫生科技计划面上项目等6项；在Cell Research、Br. J. Cancer、Lancet Oncology等重要SCI学术期刊发表论文40余篇
随着靶向药物在驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的广泛应用，驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存得到了极大的改善。然而，耐药不可避免，耐药机制也随着耐药后再次基因检测比例的提升而日益明晰，越来越多的耐药分子机制被发现，BRAF变异也是其中的一类。
BRAF变异作为靶向治疗的耐药机制可以分为两大类变异：突变和融合，其中，BRAF突变又可以分为BRAF V600突变和BRAF Non-V600突变。BRAF V600突变通过其单体蛋白形式持续激活MEK/ERK信号通路，而BRAF非V600突变通过与CRAF或野生型BRAF二聚体激活下游通路，BRAF融合导致自身抑制结构域的丢失，导致组成二聚体的形成，持续激活下游通路[8]。
据报道，1%-7%的对EGFR TKIs耐药的NSCLC患者会表现出获得性BRAF变异[9,10]。由于获得性BRAF变异的临床意义尚不清楚，因此耐药后的最佳治疗策略仍存在争议。因此，我们开展了此项回顾性研究，探讨驱动基因阳性（EGFR/ ALK/ROS1）晚期NSCLC患者在耐药后发生BRAF变异的临床和分子特征，以及真实世界不同治疗策略对其生存的影响，从而对该类患者治疗方案提供临床参考。
研究主要有以下几点发现，可能对临床诊疗有一定的参考意义：
1. 从最初的靶向治疗（EGFR/ALK/ROS1 TKI）到获得耐药性BRAF变异的中位时间为28个月（95% CI: 19-32个月）。在二线或后线靶向治疗失败的患者中，发生了55.6%（15/27）的BRAF变异。这提示在接受靶向治疗一年半到两年左右，要密切关注患者有无进展，进展后尽可能开展基因检测查找耐药原因，在多线治疗失败的患者中更需重视再次基因检测，以争取后续的治疗机会。
2. 不同获得性耐药的BRAF变异类型，对患者长期生存的影响各异。与全球既往发表的数据类似，与BRAF V600E和非V600E突变患者相比，BRAF融合患者的中位总生存期更长，为28个月，而BRAF V600E和非V600E突变患者的中位OS分别为11个月和6.5个月。表明获得性BRAF突变可能与更差的生存预后有关，治疗方案的选择更加重要；
3. 在我们的回顾性分析中，TKI耐药的患者在检出BRAF变异后，接受的治疗方案主要分为以下几种： 化疗组（37%,10/27）；TKI单药治疗组（29.6%,8/27）；靶向联合治疗组（原TKI联合BRAF靶向药）（18.5%,5/27）；联合局部治疗组（14.9%,4/27）。其中靶向联合治疗组的ORR为40%高于其他各治疗组，表明TKI联合BRAF靶向治疗可能是克服此类耐药的最佳策略；在中位PFS和OS的分析中，发现一致的趋势：继续原靶向单药治疗组预后最差，显著降低了总体PFS和OS；而靶向联合治疗组和联合局部治疗组预后明显改善。该结果通过多变量AFT模型也得到了证实，靶向联合治疗和联合局部治疗与单独化疗方案相比，显著延长了总体OS。
4. 在我们的研究中，获得性BRAF V600突变和non-V600突变的患者表现出不同的分子特征，但BRAF V600突变人群的分子特征更均匀，且V600突变作为独立的强驱动基因，可能对TKI治疗具有高水平的耐药性；此外还发现，TP53突变在获得性BRAF V600突变患者中富集，这可能也解释了个别患者对于后续治疗预后不佳的原因；这些特点强调，耐药后联合BRAF靶向治疗或泛RAF抑制剂可能是这些患者的更佳选择。
本研究存在一定的局限性：首先数据来自单中心，样本量有限，可能存在抽样偏倚；其次，受限于样本量，本研究未能分析继续原TKI的基础上联合BRAF靶向单药与双药之间的疗效和安全性差异，仍待进一步验证；另外，本研究是回顾性分析，结论提示关联，但尚不能建立非常明确的因果关系。
总之，结合既往的研究结果，TKIs耐药后出现BRAF变异的NSCLC患者最可能从联合BRAF的靶向治疗中获益。未来期待更大规模的、多中心前瞻性研究对本研究的结果进行验证。
达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤的最终结果11
Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma.
Georgina V Long（通讯作者：Georgina V. Long）
N Engl J Med
IF = 158.5
背景：这项试验的5年结果显示，在BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来更长的无复发生存期和无远处转移生存期。 需要更长期的数据，包括关于总生存期的数据。
方法：研究随机分配了870例BRAF V600突变的切除III期黑色素瘤患者，接受12个月的达拉非尼（150 mg，每日两次）+曲美替尼（2 mg，每日一次）或两种匹配的安慰剂。我们报告了这项试验的最终结果，包括总生存期、黑色素瘤特异性生存期、无复发生存期和无远处转移生存期。
结果：达拉非尼联合曲美替尼的中位随访时间为8.33年，安慰剂治疗的中位随访时间为6.87年。Kaplan-Meier估计总生存率显示达拉非尼联合曲美替尼优于安慰剂，尽管获益并不显著（死亡风险比HR=0.80；95% CI：0.62 - 1.01；分层对数秩检验P=0.06）。 在几个预先指定的亚组中观察到一致的生存获益，包括792例BRAF V600 E突变的黑色素瘤患者（死亡风险比HR=0.75; 95% CI:0.58-0.96）。达拉非尼联合曲美替尼组的无复发生存率优于安慰剂组（复发或死亡的风险比为0.52; 95%CI：0.43 - 0.63），无远处转移生存率也优于安慰剂组（远处转移或死亡的风险比为0.56; 95%CI：0.44 - 0.71）。 在安全性方面未报告新的安全性信号，这一结果与既往试验报告一致。
结论：经过近10年的随访，在切除的III期黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗与更好的无复发生存率和无远处转移生存率相关。 对总生存期的分析显示，联合治疗组的死亡风险比安慰剂低20%。 在BRAF V600 E突变的黑色素瘤患者中，结果表明联合治疗的死亡风险降低了25%。
达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼三联靶向治疗经EGFR-TKI治疗进展后出现获得性BRAF V600E突变的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者12
Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib, and osimertinib for the treatment of the acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-tyrosine kinase inhibitors in advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients
Cheng-Di Weng, et al.（通讯作者：Yan-Ying Li, Ke-Jing Tang, Jin-Ji Yang）
Transl Lung Cancer Res
IF =4
背景：在晚期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中，B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF）V600 E突变导致约3%的表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药机制。 本研究在接受EGFR-TKI治疗后发生获得性BRAF V600 E突变的NSCLC患者中，研究了联合EGFR/BRAF/丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼的三联靶向治疗的疗效和安全性。
方法：对经EGFR-TKI治疗后获得BRAF V600 E突变的EGFR阳性中国晚期NSCLC患者的病历进行了多中心回顾性审查。所有患者随后均接受了达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼三联靶向治疗。记录了临床特征、无进展生存期（PFS）和不良事件（AE）。观察了患者源性类器官（PDO）的体内药物反应。在进展至三靶向治疗后进行下一代测序（NGS）。
结果：纳入13例BRAF V600 E突变患者。三联靶向治疗后，相应的客观缓解率和疾病控制率分别为61.5%和92.3%。中位PFS为13.5个月（95% CI：6. 6 ~ 20. 4）。建立了来自一名患者肿瘤样本的PDO，表明与其他方案相比，三联靶向治疗具有显著更低的半数最大抑制浓度（IC50）值。 达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼的肿瘤生长抑制率为99.36%;奥希替尼+维莫非尼的肿瘤生长抑制率为99.25%;奥希替尼、康奈非尼和西妥昔单抗的肿瘤生长抑制率为98.92%;培美曲塞+卡铂的肿瘤生长抑制率为62.83%。 NGS分析确定了三联靶向治疗后的主要耐药机制，包括EGFR依赖性途径、EGFR和BRAF V600 E依赖性途径以及脱靶机制。
结论：EGFR/BRAF/MEK三联靶向治疗EGFR-TKI耐药并携带获得性BRAF V600 E突变的EGFR突变NSCLC患者的疗效优异，安全性稳定。
携带EGFR L858R点突变和MET外显子14跳跃突变的同步双原发肺腺癌13
Synchronous Double Primary Lung Adenocarcinomas With EGFR L858R Point Mutation and MET Exon 14 Skipping Mutation
Seijitsu Ando , et al.（通讯作者：Seigo Minami）
J Med Cases
在非小细胞肺癌中，已经检测并开发出多种驱动基因突变和相应的分子靶向药物。在手术标本中偶然发现双原发癌症的案例有很多。然而，据我们所知，我们的病例是首例报道的同步双原发肺腺癌携带表皮生长因子受体（EGFR）L858R和间充质-上皮转化（MET）外显子14跳跃突变。一位75岁的日本女性，患有慢性心脏病和肾功能衰竭，因胸部X光片上右上肺野中结节的增长被转诊至我科。胸部计算机断层扫描（CT）检测到右侧S1有一个结节，左侧S1+2也有一个结节。支气管镜活检诊断右侧S1结节为中度分化腺癌。右侧S1腺癌的Oncomine Dx Target Test Multi-CDx系统检测到EGFR L858R突变。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT显示右侧S1和左侧S1+2结节以及双侧下气管旁淋巴结有异常摄取。我们诊断为右侧S1腺癌c-stage IIIA（cT1bN2M0），并怀疑左侧S1+2有另一个原发性肺癌。考虑到患者的总体状况、合并症和愿望，我们开始了奥希替尼治疗。右侧S1癌症实现了部分缓解（PR），而左侧S1+2结节和淋巴结增大。从左锁骨上淋巴结抽取的细胞学显示腺癌。FoundationOne® Liquid CDx肿瘤分析测试不仅检测到EGFR L858R，还检测到MET外显子14跳跃突变。我们诊断左侧S1+2结节（cT1bN3M0，c-stage IIIB）为另一个原发性腺癌，带有MET突变，并将奥希替尼改为卡马替尼。尽管左侧S1+2癌症通过卡马替尼实现并维持PR，但右侧S1癌症增大，出现了几个新的转移。随后从卡马替尼切换到奥希替尼无法控制癌症。在这个案例中，我们尝试根据每种癌症的进展，从奥希替尼切换到卡马替尼的单药治疗，用于携带两种不同驱动基因突变的双原发腺癌。时间和空间的异质性加强了如果怀疑双重原发，则需要进行原发组织活检。目前可能会考虑尚未标准化的不同时间点的液体活检。
审批码TAB0034576-79592，有效期为2024-11-25至2025-11-24，资料过期，视同作废
1. Paul K Paik, et al. Real-world outcomes in non-small-cell lung cancer patients with MET Exon 14 skipping mutation and brain metastases treated with capmatinib. Future Oncol. 2023 Jan;19(3):217-228.
2. Offin M, et al. JCO Precis Oncol. 2020 Jul 27;4:PO.20.00098.
3. Int J Mol Sci. 2020 Oct 13;21(20):7546.
4. Awad MM, Leonardi GC, Kravets S, et al. Impact of MET inhibitors on survival among patients with non-small cell lung cancer harboring MET exon 14 mutations: a retrospective analysis. Lung Cancer. 2019;133:96-102.
5. Wolf J, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1357-1370.
6. Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.
7. DuJiang Liu,et al. A real world analysis of secondary BRAF variations after targeted therapy resistance in driver gene positive NSCLC. Sci Rep. 2024 Sep 1;14(1):20302.
8. Yao, Z. et al. Tumours with class 3 BRAF mutants are sensitive to the inhibition of activated RAS. Nature 548(7666), 234-238.https:// doi. org/ 10. 1038/ nature23291 (2017).
9. Westover, D., Zugazagoitia, J., Cho, B. C., Lovly, C. M. & Paz-Ares, L. Mechanisms of acquired resistance to first- and secondgeneration EGFR tyrosine kinase inhibitors. Annal. Oncol. doi. org/ 10. 1093/ annonc/ mdx703 (2018).
10. Fang, W. et al. Molecular characteristics of BRAF mutations in EGFR mutant NSCLC after progression on EGFR TKIs and response to combination targeted therapy. J. Thoracic Oncol. doi. org/ 10. 1016/j. jtho. 2021. 01. 1147 (2021).
11. Georgina V. Long,et al. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391:1709-172.
12. Cheng-Di Weng,et al. Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib, and osimertinib for the treatment of the acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-tyrosine kinase inhibitors in advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients. Transl Lung Cancer Res. 2024 Oct 31;13(10):2538-2548..
13. Seijitsu Ando,et al. Synchronous Double Primary Lung Adenocarcinomas With EGFR L858R Point Mutation and MET Exon 14 Skipping Mutation. J Med Cases . 2024 Aug;15(8):153-158..
审批码TAB0035706-81711，有效期为2024-12-20至2025-12-19，资料过期，视同作废
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