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追寻INAVO系列研究之路，探索PI3Kα抑制剂创新未来

2024年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床中，由于PIK3CA突变在多种亚型乳腺癌中普遍存在，且该突变可导致PAM信号通路异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并与乳腺癌治疗耐药密切相关¹。所以，靶向PIK3CA突变的药物研发是目前乳腺癌精准治疗的热门方向。近年来，以Inavolisib（GDC-0077）为代表的新型PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变晚期乳腺癌治疗中取得了诸多突破性进展，有望引领乳腺癌精准治疗新时代。基于此，本期内容将围绕Inavolisib所进行的主要临床研究进行梳理，助您更好把握PI3Kα抑制剂Inavolisib的发展脉络。

精彩开局，奠定基础：GO39374研究

GO39374是一项探索Inavolisib单药或联合内分泌治疗±哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-转移性乳腺癌安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学特征的I/Ib期研究，研究共分为A-F组，A组为Inavolisib单药，B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组为Inavolisib+来曲唑，D组为Inavolisib+氟维司群，E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲双胍）。

2021年SABCS大会主要公布了G039374研究D组的数据²，结果证实，Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性，约26%可测量病灶患者达到部分缓解（PR），其中包括氟维司群或CDK4/6抑制剂经治的患者；临床获益率（CBR）为48%，中位无进展生存期（PFS）为7.1个月。此外，Inavolisib安全性可控，无治疗相关不良反应（AE）导致患者退出治疗。

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图1. G039374研究D组临床有效性结果

2022年ASCO会议继续报道了I/Ib期GO39374研究的长期安全性数据³。结果显示，Inavolisib长期治疗组（≥1年）患者的安全性与所有人群一致，特异性AEs如高血糖、口腔炎等发生频率会随时间的推移而下降，长期使用Inavolisib安全性良好，未观察到新的安全事件。且≥1年治疗时间的患者的中位治疗时间为20.6个月，这也体现了Inavolisib的长期治疗疗效。

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表1. G039374研究安全性结果

PFS翻倍，安全可控：INAVO 120研究成绩斐然

III期INAVO120研究旨在评估PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期/晚期乳腺癌患者使用Inavolisib/安慰剂+哌柏西利+氟维司群联合治疗的疗效、安全性。

2023 SABCS公布的研究数据显示，Inavolisib联合CDK4/6抑制剂和内分泌疗法可带来超双倍PFS获益（15.0 vs 7.3个月，HR=0.43，95% CI 0.32-0.59，p<0.0001），降低57%的疾病进展或死亡风险，并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，均观察到与总人群一致的获益。其他次要终点的数据亦显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）均有明显提高。虽然OS数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。安全性方面，Inavolisib联合治疗组耐受性良好，AE与此前研究的已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。

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图2. INAVO 120研究主要终点PFS结果（研究者评估）

在2024 ASCO会议中，INAVO120研究评估了额外的疗效终点⁵，包括从随机化到下一线治疗结束或中止或任何原因死亡的时间（PFS2）和从随机化至首次开始后续化疗的时间（TTFC）。数据显示，在中位随访21.3个月时，Inavolisib三联治疗方案可显著延长PFS2（24.0 vs 15.1个月，HR=0.59，95% CI 0.42-0.83），这意味着一线治疗方案的获益得以延续，不会影响患者从后续治疗中获益；同时，Inavolisib三联治疗方案还明显推迟了TTFC（NE vs 15.0个月，HR=0.53，95% CI 0.37-0.78）。

图3. INAVO120研究PFS2结果

图4. INAVO120研究TTFC结果

安全性方面，Inavolisib的关键AE以1-2级为主，截至临床截止日期（CCOD）大部分选定关键AE经研究评估已“痊愈”，未观察到4-5级关键AE。在Inavolisib组中，患者报告关键AE（高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎）的中位时间分别为7、15、29和13天。患者评估时，大多数患者将治疗的总体“困扰”报告为“完全没有”或“有点”。因高血糖症、腹泻、皮疹和口腔炎/粘膜炎症而停用Inavolisib的发生率较低（6.2%），证实了Inavolisib的可管理安全性和耐受性特征。

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图 5. INAVO120研究中选定关键AE

此外，患者报告的结局数据表明，接受Inavolisib+氟维司群和哌柏西利治疗的患者至疼痛恶化的中位时间更长（Δ12.8个月），并且在治疗期间维持日常功能和生活质量，治疗负担几乎没有增加。

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图6. 简明疼痛量表（BPI-SF）评估的确认达到最严重程度疼痛的时间

综上，结合INAVO120研究中Inavolisib联合治疗组在疗效和安全性方面的良好表现，Inavolisib无疑可以为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供疗效卓越、安全可控的治疗新选择，保障患者的生活质量。

步履不止，探索未来：INAVO 121/122研究

目前Inavolisib还有多项研究正在进行。

一方面，随着CDK4/6抑制剂在临床上的广泛应用，CDK4/6抑制剂经治人群的治疗选择也是有待解决的问题。INAVO121研究将进一步探索Inavolisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂经治PIK3CA突变晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。纳入患者按照1:1随机分配，接受Inavolisib+氟维司群（Inavolisib组）或Alpelisib+氟维司群（Alpelisib组）治疗直至疾病进展、出现无法耐受的毒性、患者撤回同意、患者死亡或研究终止。主要终点为盲态独立评审中心（BICR）评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、DOR、CBR和安全性等。

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图7. INAVO 121研究设计

此外，INAVO122研究将聚焦HER2+晚期乳腺癌，探索Inavolisib联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂作为PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性。符合纳排条件的患者如果正在/将接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（PH）+紫杉烷治疗，则将在治疗结束后接受维持治疗；如果在本研究之外完成诱导治疗，则将直接接受维持治疗。在维持治疗阶段，患者将以1∶1的比例被随机分组，分别接受Inavolisib + PH FDC SC或安慰剂+ PH FDC SC治疗，直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或患者撤回同意。主要终点为研究者根据（RECIST v1.1）评估的PFS，次要终点包括研究者评估的OS、ORR、DOR、CBR和安全性等。

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图8. INAVO 122研究设计

总之，非常期待相关研究结果的公布，进一步优化Inavolisib联合治疗方案，让Inavolisib在多种亚型乳腺癌治疗领域续写华章，为更多乳腺癌患者带来福音。

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参考文献

1. 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组,孙涛.基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)[J].中国癌症防治杂志, 2022.
2.Dejan Juric, et al. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-17-05..
3.Philippe L. Bedard, et al. JCO.2022.40.16_suppl.1052
4. Jhaveri KL, Im SA, Saura C, et al. Cancer Res (2024) 84 (9_Supplement): GS03-13.
5.JURIC D, KALINSKY K, TURNER N C, et al. JCO, 2024, 42(16_suppl): 1003-1003.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

2024年12月19日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

非常期待相关研究结果的公布，进一步优化Inavolisib联合治疗方案