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ESMO open：早期HR+乳腺癌患者应用CDK4/6辅助治疗需考虑药物相互作用，保障患者治疗依从性

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+早期乳腺癌患者通过根治性手术有望达到治愈，然而，术后即使接受辅助内分泌治疗，仍然有一些患者可能发生复发。近年来，CDK4/6抑制剂继成为晚期HR+乳腺癌患者标准治疗后，也开始探索在早期HR+乳腺癌患者术后辅助治疗中的应用。对于临床研究中可能排除的基线状况较差的患者，同样需要评估其接受CDK4/6抑制剂的耐受能力和疗效。近期，一项发表于ESMO open的研究基于CANTO研究（NCT01993498）进行了探索性分析^[1]，尝试识别高危复发患者的特征，评估其接受辅助内分泌治疗的生存结局。

研究背景

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，每年新发病例约230万，死亡病例约70万。其中，HR+/HER2-是最常见的乳腺癌分子亚型，占比约为70%，大多数HR+乳腺癌确诊时为早期，可获得治愈。标准治疗手段为根治性手术，然后内分泌治疗，通常还会进行放疗和化疗。根据相关数据显示，原发肿瘤较大、淋巴结（LN）受累较多、组织学分级高和Ki-67≥20%的患者为高复发风险人群，可从辅助内分泌治疗中获益。然而，即使接受辅助内分泌治疗，仍有约20%的患者在10年内复发。

monarchE研究为高复发风险HR+早期乳腺癌患者确立了新的治疗标准。该研究显示CDK4/6抑制剂的加入，可有效延长无侵袭性病生存（iDFS）时间，4年iDFS绝对获益为6.4%（85.8% vs. 79.4%）。后续NATALEE研究也同样得到了类似的结果。然而，仍然需要更长时间的随访来更好地确定CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌治疗中的地位。

考虑到monarchE和NATALEE研究为随机对照研究，可能排除基础状况较差、合并症较多的患者，导致其对于更广泛人群的适用性偏低，研究者指出可通过真实世界数据（RWD）弥补缺陷。本次研究中，研究者使用CANcer TOxicities（CANTO）前瞻性研究报告的真实世界数据，来尝试识别高复发风险HR+ 乳腺癌患者的临床病理特征和生存结局。

研究方法

CANTO研究（NCT01993498）是一项自2012年3月20日起开展的前瞻性观察研究（招募仍在进行中），对入组患者的详细肿瘤信息、治疗、毒性、与乳腺癌相关的健康相关患者报告结果和生物学数据进行分析。纳入标准为：年龄≥18岁的患者，首次诊断为cT0-cT3、cN0-3侵袭性乳腺癌，且既往未接受过乳腺癌治疗。

研究者设置的收集信息关键时间节点包括：诊断时、首次治疗（即根治性手术、化疗或放疗，以最后进行的为准）后、内分泌治疗时（如果适用），以及在首次疗效评估后的第1、3和5年。长期随访数据则为第6、7、8和10年。每个时间点的数据收集包括临床、治疗（包括由受过训练的临床研究护士评估的药物依从性）、毒性数据、健康相关患者报告结果和血清样本。

截至最后一次数据收集（2022年9月5日），总计确定了11342例新诊断的早期乳腺癌女性患者，仅纳入HR+ HER2-女性乳腺癌患者。

研究队列1包括所有根据monarchE试验标准被诊断为非转移性HR+乳腺癌且高复发风险的患者，定义为：4个或更多阳性淋巴结，或1~3个阳性淋巴结，同时肿瘤大小≥5cm或组织学分级3。

研究队列2则包括1~3个阳性淋巴结，Ki-67指数≥20%的患者。这部分患者未达到高复发风险标准，被归类为中低风险，仅考虑进行生存分析。

研究结果

基线状态

在所有在11342例患者中，8428例（74.3%）为HR+。不考虑Ki-67评估标准，队列1包括了1266例患者。两队列患者的中位年龄均为54.3岁，47.2%的患者仍未绝经。

队列1中，617例患者（49.0%）有≥4个阳性淋巴结，肿瘤大小≥5cm和III级肿瘤患者分别为327例（26.0%）和727例（57.6%）。在1122例Charlson合并症指数可用的患者中，897例患者（79.9%）得分为0，患者具有关节、内分泌、心血管和肾脏合并症的比例分别为51.7%、32.9%、32.6%和9.5%。

其中，最常见的合并症是高血压（24.1%），其他相关的心血管合并症则主要为心律失常（4.3%）。高胆固醇血症（13.0%）是最常见的内分泌合并症，其次是糖尿病（7.4%）和甲状腺功能减退（7.4%）；关节疾病主要包括骨关节炎（14.1%）和骨折（16.7%）。在高风险乳腺癌患者中，BRCA1/2胚系突变患者为11.5%-11.6%（BRCA1和BRCA2突变分别为3.5%和8.0%）。

治疗方式

87.2%的患者接受了腋窝淋巴结清扫，38.3%的患者接受了前哨淋巴结活检。总计230例患者（18.2%）接受了新辅助化疗，953例（75.3%）接受了辅助化疗，9例（0.7%）接受了新辅助+辅助化疗，1240例（98.0%）接受了放疗。

芳香化酶抑制剂是最常用的首次内分泌治疗药物[653例（53.3%）单药治疗和34例（2.8%）联合卵巢功能抑制OFS]，其次是他莫昔芬[524例（42.8%）单药治疗和13例（1.1%）联合OFS]。327例患者（34.3%）在随访期间停止了内分泌治疗，主要停药原因为不良事件所致（56.0%）。

对于2016年之前和之后纳入的患者，首次内分泌治疗的中位持续时间为33.2个月（范围0.3-97.9个月）和17.1个月（0-66.0个月）。内分泌治疗的年度依从性在第一年报告为95.1%，在第五年为87.1%。

生存数据

应用Ki-67标准后评估为高风险的队列2包括1650例患者，总体而言，患者的临床病理特征和治疗模式与队列1相似。

为了确保数据的成熟度，研究者仅在至少6年前加入CANTO研究的患者中进行生存分析。队列1中的中位随访时间为6.4年（范围0.0-10.4年），5年iDFS率和DRFS率分别为79.9%（95% CI 77.2%-82.4%）和83.5%（95% CI 80.9%-85.7%）。数值较中低风险患者低，中低风险患者5年iDFS率为93.7%（95% CI 93.0%-94.4%），5年DRFS率为96.9%（95% CI 96.3%-97.3%）（P < 0.001）。

在队列2中，5年iDFS率和DRFS率分别为82.6%（95% CI 80.3%-84.6%）和85.9%（95% CI 83.8%-87.8%），同样低于中低风险患者，后者的5年iDFS率和DRFS率分别为93.9%（95% CI 93.2%-94.5%）和97.1%（95% CI 95.6%-96.7%）（P < 0.001）。

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图1. 生存结果K-M曲线和风险比

研究讨论

即使接受了积极的辅助治疗，II-III期和高侵袭性HR+ 乳腺癌患者仍有较高的复发风险。在CANTO队列中，这些患者占比约为15%-20%，与其他报告的RWD一致。对比关键临床研究的受试人群，CANTO队列的中位年龄与monarchE相当，绝经状态也相似，但CANTO队列患者的合并症更多，基础状况较差。虽然常见的合并症很少成为阿贝西利的使用禁忌，但也需要关注潜在的药物相互作用。需要注意的是，心脏的合并症可能影响瑞波西利的使用。此外，约五分之一的患者因不良事件停止了内分泌治疗，这也提示了在没有合适的患者管理策略前，需要谨慎引入CDK4/6抑制剂。

该研究对高风险组的评估设置了考虑Ki-67标准的队列和未考虑Ki-67标准的队列。尽管monarchE在注册申请中考虑了将Ki-67作为伴随诊断使用，然而，相关适应症批准并未考虑这一条件。对比monarchE研究，CANTO队列中高风险患者的肿瘤≥5cm（19.9%-26% vs. 21.6%-21.7%）、III级（44.2%-57.6% vs. 37.7%-38.8%）和Ki-67≥20%（66.2%-76.1% vs. 43.6%-44.9%）的比例在数值上更高，但淋巴结N2和N3的比例更低（37.6%-49.0% vs. 59.3%-59.8%）。治疗模式上也显示出显著差异，CANTO队列中新辅助化疗（16.5%-18.2% vs. 36.3%-36.5%）、芳香化酶抑制剂（55.0%-55.3% vs. 67.5%-69.1%）、OFS（6.2%-6.7% vs. 21.7%-22.4%）和骨改良药物（9.1%-9.2% vs. 13.9%-15.8%）的使用率较低，而蒽环类药物（95.1%-95.3% vs. 90.1%-95%）和他莫昔芬（43.9%-44.1% vs. 30.7%-32.1%）的使用率更高。鉴于研究也包括了2018年TEXT和SOFT研究发表前纳入的患者，或许可以解释这些差异。研究的主要局限性在于缺乏基因组特征数据，这是定义具有基因层面的高风险患者的潜在标准。

研究结论

该研究提示，高复发风险HR+乳腺癌患者（符合阿贝西利适应症），尽管使用了化疗，也有必要引入辅助内分泌治疗或其他治疗方案。

考虑到这些患者中的大多数人都有多种合并症，在辅助治疗中添加新疗法时需谨慎考虑潜在的药物相互作用。最后，考虑到因为不良事件停止单药内分泌治疗的患者比例，以及治疗依从性对生存结果的影响，如何通过患者管理保障依从性，将可能会再次成为这些疗法临床应用中的焦点。

参考文献

[1] Giugliano F, Bertaut A, Blanc J, Martin AL, Gaudin C, Fournier M, Kieffer A, Sauterey B, Levy C, Campone M, Tarpin C, Lerebours F, Mouret-Reynier MA, Curigliano G, André F, Pistilli B, Rassy E. Characteristics, treatment patterns and survival of patients with high-risk early hormone receptor-positive breast cancer in French real-world settings: an exploratory study of the CANTO cohort. ESMO Open. 2024 Nov 28;9(12):103994.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-149544

过期日期：2025-12-09

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-江江

2024年12月17日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

内容精彩，收获满满。

2024年12月16日

朱明武

舒城县中医院 | 肿瘤内科

该研究提示，高复发风险HR+乳腺癌患者（符合阿贝西利适应症

2024年12月14日

马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

高复发风险HR+乳腺癌患者，尽管使用了化疗，也有必要引入辅助内分泌治疗或其他治疗方案