如今，我国社会正处在老龄化发展阶段，对老年肿瘤患者的个体化管理是临床医生关注的热门课题。乳腺癌是女性患者中的高发恶性肿瘤，近年来，老年乳腺癌患者的占比正逐渐走高，对于该类患者的个体化治疗，临床研究较少涉及，因此难以开展个体化的患者管理。近期，一项发表于Breast Cancer (Dove Med Press)的研究评估了在老年HER2阴性乳腺癌患者中[1]，HER2+/ISH-的预后意义，以期为HER2阴性老年乳腺癌患者的个体化治疗提供更多参考。
研究背景
老年是女性乳腺癌发病率和死亡率的主要风险因素。不同国家对于老年乳腺癌患者的划分标准有所差别，多数定义为≥65岁或70岁。在中国，2008年约有16.6%的乳腺癌患者≥65岁，到2030年，预计该比例将达到27.0%。对于≥70岁的患者亦观察到同样趋势。对于老年乳腺癌患者的管理将逐渐成为临床实践中的常规内容。
然而，对于老年患者的具体治疗策略，目前临床研究数据的代表性不足，通常基于回顾性分析和年轻患者的前瞻性研究的外推。考虑到老年人群的高度异质性，多项因素都可能影响老年患者接受治疗的效果，包括合并症、器官功能下降、认知障碍和患者体能等。因此在真实世界中，难以对老年人开展一致、规范的管理，这也意味着老年患者可能面对治疗不足，预后较差的问题，例如，临床医生可能对于辅助化疗的开展采取更保守的态度。
然而，高复发风险患者可以从辅助化疗中获益，此前美国肿瘤学研究试验9735和早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）的荟萃分析一致表明，辅助化疗在老年和年轻患者中的生存获益是相似的。但是，由于缺乏老年患者在真实世界中的预后研究，老年乳腺癌患者在辅助化疗后，有意义的预后因素仍然不明确。
人表皮生长因子受体2（HER2）已被广泛认为是乳腺癌中的不良预后因素。HER2状态通常通过免疫组化（IHC）和/或原位杂交（ISH）评估。根据HER2免疫染色程度，HER2阴性被定义为IHC 0、1+或2+且无ISH基因扩增（2+/ISH-），后两者也被定义为HER2低表达乳腺癌。对比HER2 IHC 0乳腺癌，HER2低表达乳腺癌无明确分子和预后差异，因此HER2低表达未被视为独立的分子亚型，而是被归为具有广泛HER2表达的异质性乳腺癌。在这类人群中，评估预后意义的研究较为有限。在年轻患者中，不同水平的HER2表达显示出不同的生物学特征和预后意义，对比HER2 0和/或1+，HER2 2+/ISH-的患者生存结果更差。然而，此前并没有研究评估在老年乳腺癌患者中，HER2 2+/ISH-患者与HER2阴性人群预后的关键证据。该研究旨在评估接受标准辅助化疗的前提下，HER2+/ISH-乳腺癌患者相比HER2阴性老年高风险乳腺癌患者的预后差异。
研究方法
研究者回顾了单中心2016年1月至2021年12月期间诊断和治疗的老年乳腺癌患者。纳入标准为：(1) 女性；(2) 年龄65岁或以上，Charlson共病指数≤2；(3) 通过IHC和/或FISH确认的HER2阴性侵袭性疾病；(4) 无远处转移；(5) 完成前期根治手术；(6) 根据术后病理以下风险因素之一确定的高风险肿瘤：肿瘤大小≥2cm，腋窝淋巴结转移，组织学分级3，雌激素受体（ER）阴性，或Ki-67评分≥30%；(7) 完成包含紫杉醇和/或蒽环类的预定周期的标准辅助化疗，相对剂量强度应为85%或更高；(8) 临床病理参数和随访数据可用。
研究根据术后病理分别审查每位纳入患者的病理信息。HER2阴性定义为IHC得分0、1+或2+，且无FISH基因扩增。ER和PR如果≥1%的肿瘤细胞有核染色，则判断为阳性。HR定义为如果ER和/或PR阳性，则为阳性，而ER和PR均为阴性则被认为是HR阴性。
研究结果
研究共对440例老年乳腺癌患者进行分析，其中121例符合标准的患者纳入本次研究。入组患者中位年龄为67岁（范围65-75岁），大多数为T2-3期（62.8%），淋巴结转移患者46例（38.0%）。92.6%的患者为非特殊类型浸润性癌，G3级患者45例（37.2%）。Ki-67评分从5%~90%不等，68例患者（56.2%）Ki-67≥30%。HR阳性患者占68.6%。HER2 2+/FISH-患者共62例（51.2%），而HER2 IHC 0或1+的患者59例（48.8%）。
手术方面，62.8%的患者接受了乳房切除手术，66.1%的患者接受了前哨淋巴结活检。辅助治疗方面，58例（47.9%）患者接受了蒽环类药物+环磷酰胺后序贯紫杉醇（AC-T）的治疗方案，51例（42.1%）患者接受了紫杉醇+环磷酰胺（TC）方案，12例（9.9%）患者接受了蒽环类药物+环磷酰胺（AC）方案。内分泌治疗方面，78例（64.5%）患者接受了辅助内分泌治疗，55.4%的患者接受了放疗。在中位随访46个月（范围15-83个月），12例患者发生了无病生存（DFS）事件，3例局部复发和9例远处转移。
HER2 2+/FISH-的预后影响
研究者采用单变量和多变量Cox比例风险回归分析，分析了临床病理特征对DFS的预后影响。
单变量分析表明，HR阴性（HR 3.69；95% CI 1.17-11.63；P=0.026）和HER2 2+/FISH-（HR 4.66；95% CI 1.02-21.26；P=0.047）与较差的DFS显著相关。辅助内分泌治疗（HR 0.24；95% CI 0.07-0.78；P=0.018）患者DFS显著更优。年龄、病理T分期、病理N分期、肿瘤组织学、组织学分级、Ki-67评分、辅助化疗和放疗与DFS无显著相关性。
多变量分析显示，HER2 2+/FISH-是DFS唯一独立预后不良预测因子（HR 5.56；95% CI 1.03-30.06；P=0.046）。对比HER2 0或1+的患者，HER2 2+/FISH-患者的DFS显著较差（Log rank测试，P=0.029）。根据HR状态进行的探索性亚组分析表明，在HR阳性（Log rank测试，P=0.052）和HR阴性（Log rank测试，P=0.125）亚组中，HER2 2+/FISH-患者对比HER2 0或1+的患者，DFS更短，并且生存差异显示出趋向于统计学显著性的趋势。
研究讨论
此前尽管也有研究显示HER2 2+/ISH-与年轻患者不良预后相关，但在老年群体中并未发现相关证据。该研究对接受标准辅助化疗的老年患者进行分析，发现HER2+/ISH-对预后有显著不良影响。这是首个报告HER2+/ISH-在老年乳腺癌人群中预后意义的研究。
尽管乳腺癌在老年人中的发病率很高，但既往临床试验通常仅纳入15%或更少的65岁以上患者，因此可以指导临床决策的循证医学证据相对缺乏。此外，老年患者的异质性和脆弱性使得治疗决策充满复杂性，特别是在辅助化疗的应用上。在常规临床实践中，经常从其他年龄群体外推治疗原则，导致一些老年患者存在治疗不足的情况。真实世界证据表明，即使在高风险人群中，老年乳腺癌患者也未接受足量的治疗，这可能是其相比年轻患者生存率较低的原因。该研究对中心老年乳腺癌患者的临床病理数据进行分析，以探讨真实世界中完成标准辅助化疗的高风险患者的预后。中位随访46个月后，这一高风险人群中有9.9%的患者发生局部复发或远处转移，表明在标准辅助化疗后总体预后良好。对于老年患者而言，有高复发和/或转移风险的人群可以从辅助化疗中获益。结合既往证据，研究者呼吁老年乳腺癌患者完成预定周期的化疗并且相对剂量强度达到85%或以上，这对于实现预期生存获益和预后分析的准确性至关重要。
HER2状态在乳腺癌中具有关键的预后和治疗意义。HER2阳性（定义为IHC 3+或2+且通过ISH+）患者通过靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体偶联药物ADC）得到了显著的预后改善。HER2阴性则包括不同程度HER2表达，长期以来的假设是，即使没有基因扩增，更高的信号传导也可能导致肿瘤的生物学行为具有侵袭性。进一步的研究表明，即使在HER2低表达患者中，HER2 2+/ISH-的肿瘤也具有独特的基因表达谱。在年轻人群中，有多项研究报告了HER2 2+/ISH-与不良组织病理学特征之间的相关性。所有这些证据支持HER2 2+/ISH-可能在生物学上是一类独特的亚型，可能对生存有不利影响。
然而，此前的研究并未针对老年人群，因此HER2 2+/ISH-在老年人群中的预后意义尚不明确，而且此前研究的化疗方案也并未标准化，这也可能对生存分析产生不可控的影响。而在该研究中，单变量和多变量分析表明HER2 2+/FISH-是唯一的DFS独立预后不良预测因子。HER2 2+/FISH-与老年高风险乳腺癌患者不良预后相关， HER2 2+/FISH-患者辅助化疗存在不足的问题。在后续研究中，可以考虑对适合的老年HER2 2+/FISH-患者加强系统治疗。此外，在HR阳性和HR阴性亚型的探索性亚组分析中，HER2 2+/FISH-患者均具有更短的DFS。然而，由于样本量的限制，亚组分析的结果没有达到统计学显著性。未来的研究可进一步探索HER2 2+/FISH-在不同HR状态乳腺癌中的预后意义。
同时，该研究也存在一定的局限性。例如纳入患者较少，本身是回顾性研究，并未比较HER2 0或1+的单独预后意义等，这些未来可尝试在前瞻性研究中进行探索。
研究结论
HER2 2+/FISH-是高风险老年HER2阴性乳腺癌患者标准辅助化疗后预后不良的独立预测因子。这一发现可能有助于预测该群体的生存结局，并指导HER2阴性老年人群中辅助治疗方案的个体化决策。
[1]Wang H, Yu M, Chen M, Li H, Liu S. Unfavorable Prognostic Impact of HER2 2+/FISH-Negativity in Older Patients with HER2-Negative and High-Risk Breast Cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2024 Nov 19;16:785-793. doi: 10.2147/BCTT.S495183. PMID: 39588273; PMCID: PMC11586453.
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