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HER2阳性晚期乳腺癌的新兴治疗

2024年12月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着新型有效治疗策略的出现，HER2阳性乳腺癌患者生存逐渐改善，并树立了药物研发的更高标准。除了HER2外（细胞外和细胞内水平），针对新型靶点的探索在不断进行。近日，一项综述阐述了HER2阳性乳腺癌的治疗现状和新型疗法，并聚焦未来发展方向^[1]。

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背景

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%^[2]。首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌治疗的里程碑。之后，新的治疗策略不断发展，出现了HER2双重阻滞，新型作用机制药物（靶向HER2细胞内域和抗体偶联药物[ADC]）。患者生存不断改善。

治疗现状

目前HER2阳性乳腺癌的治疗包括至少3种策略，占据了标准治疗的前三线（图1）。基于CLEOPATRA研究结果，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物是目前标准治疗^[3]。基于DESTINY-Breast03研究的优异结果，二代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）获批成为二线标准治疗。T-DXd和一代ADC T-DM1的中位PFS分别是28.8个月 vs 6.8个月^[4]。HER2CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别是7.6个月 vs 4.9个月，中位OS分别是24.7个月 vs 19.2个月，并可改善脑转移患者OS，因此三联方案成为第3种治疗策略^[5]。

图片1.png 图1 HER2阳性乳腺癌的标准治疗和未来方向

未来的治疗策略

DESTINY-Breast09研究是一项全球Ⅲ期研究，旨在评估T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗和标准CLEOPATRA方案（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）相比一线治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。二线治疗中，HER2CLIMB-04研究正在探索T-DXd联合图卡替尼的疗效。HER2CLIMB-02研究正在探索T-DM1联合图卡替尼后线治疗的疗效，KATE3研究正在探索T-DM1联合阿替利珠单抗的疗效。

除了双重HER2阻滞外，5种药物作为维持治疗的探索正在进行，包括阿替利珠单抗（NRG-BR004），图卡替尼（HER2CLIMB-05），哌柏西利（PATINA，ER阳性），giredestrant（HeredERA，ER阳性），和alpelisib（EPIK-B2，PIK3CA突变）。

具有前景的新靶点

除了HER2和ER外，靶向HER3，PD-(L)1，CTLA4，NKG2A，AKT，PI3K，CDK4/6等的药物正在探索中（图2）。

图片2.png 图2 HER2阳性肿瘤涌现出的治疗新策略

靶向HER2

DESTINY-Breast03研究显示T-DXd对比T-DM1的PFS HR达到0.28[4]，这可能是由于其可裂解连接子和旁观者效应可克服肿瘤内异质性。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上将DESTINY-Breast01，DESTINY-Breast02和DESTINY-Breast03研究进行汇总分析，显示经治/稳定脑转移患者中，T-DXd和对照组的颅内客观反应率（ORR）分别为45.2% vs 27.6%。因此T-DXd也是脑转移患者的有效治疗。

另一类新兴药物是双特异性抗体。KN026是一种靶向HER2 Ⅱ和Ⅳ域的双特异性抗体。转移性乳腺癌中，KN026联合多西他赛一线治疗的ORR为76%，中位PFS为25个月^[6]。此外，Runimotamab（RG6194）和DF1001等药物的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。

靶向HER3

HER3也属于HER家族酪氨酸激酶受体。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC。Ⅰ/Ⅱ期研究显示其在多线治疗后HER2阳性乳腺癌患者中的ORR 43%，中位PFS 11个月^[7]。zenocutuzumab（MCLA-128），seribantumab（MM-121）等药物的研究正在进行。

靶向免疫靶点

尽管临床前研究提示免疫治疗和抗HER2治疗具有协同作用，但是临床研究数据令人失望。PANACEA，KATE-2，JAVELIN Solid Tumors，NCT02649686等研究显示免疫治疗在HER2阳性乳腺癌中活性有限。

目前NRG-BR004研究正在评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇±阿替利珠单抗一线治疗的作用，APTneo研究正在评估阿替利珠单抗加入曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇+卡铂新辅助治疗的作用。

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗可通过肿瘤相关抗原或肿瘤特异抗原激活免疫反应。目前蛋白质为基础、细胞为基础、基因为基础、病毒载体为基础的疫苗正在HER2阳性乳腺癌中进行临床研究。蛋白质为基础的疫苗E75（KIFGSLAFL）显示出令人鼓舞的初步活性。

三阳性乳腺癌

由于ER和HER2受体通路之间存在交互作用，因此发展出很多新型治疗策略。PI3KCA突变和抗HER2治疗耐药相关，PI3K通路抑制剂在恢复抗HER2治疗敏感性方面具有潜力。PATRICIA研究中队列B纳入HER2阳性ER阳性患者，接受哌柏西利+曲妥珠单抗（队列B1）或哌柏西利+曲妥珠单抗+来曲唑（队列B2）治疗。结果显示队列B1和B2的6个月PFS率分别是43%和46%^[8]。新的随机研究正在开展。

选择性雌激素受体降解剂（SERDs）

新型口服SERDs也在三阳性乳腺癌中开展临床研究。MORPHEUS研究探索口服SERD giredestrant，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和CDK4/6抑制剂治疗经治三阳性乳腺癌患者的疗效和安全性，EMBER研究正在评估口服SERD LY3484356联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗±阿贝西利的表现。

肿瘤生物学和临床研究观点

HER2阳性乳腺癌中，ER阳性和阴性肿瘤应作为不同亚型分别考虑。HER2阳性/ER阴性肿瘤对于抗HER2治疗反应更好，而HER2阳性/ER阳性肿瘤对于抗HER2治疗反应存在异质性，似乎部分肿瘤更倾向于腔面样而非HER2驱动。

总结

由于治疗策略的发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后不断改善。指南快速更新，也为新药研发树立了更高标准。目前最具前景的药物是ADCs。T-DXd已经获批用于HER2阳性乳腺癌的二线治疗，更早线治疗和早期乳腺癌的临床研究正在开展中。免疫治疗目前结果不令人满意，更多临床研究正在进行。肿瘤疫苗是有潜力的治疗策略，但是尚处于开发早期。

三阳性乳腺癌具有不同的临床病理学和分子特征，需要分开考虑。升阶梯和降阶梯策略临床研究需要将ER阳性和阴性肿瘤作为不同亚型，并聚焦于不同的固有分子亚型。

参考文献

[1] Agostinetto E, et al. Emerging treatments in HER2-positive advanced breast cancer: Keep raising the bar. Cell Rep Med. 2024;5(6):101575.
[2] Giaquinto AN, et al. Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524-541.
[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
[4] Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
[5] Curigliano G, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol. 2022;33(3):321-329.
[6] Zhang Q, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. 2022 SABCS.
[7] Krop IE, et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd), a Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Directed Antibody-Drug Conjugate, in Patients With Previously Treated Human Epidermal Growth Factor Receptor 3-Expressing Metastatic Breast Cancer: A Multicenter, Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(36):5550-5560.
[8] Ciruelos E, et al. Palbociclib and Trastuzumab in HER2-Positive Advanced Breast Cancer: Results from the Phase II SOLTI-1303 PATRICIA Trial. Clin Cancer Res. 2020;26(22):5820-5829.

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-142914 有效期至2025-11-15

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Julian