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回溯经典，展望未来：如何实现更长、更优生存？论HR+晚期乳腺癌一线治疗优化之策

2024年11月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤类型，也是造成女性恶性肿瘤死亡最常见的原因。激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是乳腺癌最常见的亚型。内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌主要的治疗方式之一。多年来，针对晚期HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗研究取得了重要的进展，以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗药物的问世更是开启了HR+乳腺癌内分泌联合靶向治疗的全新时代。乳腺癌中，绝经前HR+/HER2-乳腺癌是一种独特的乳腺癌亚型，其疾病恶性程度往往更高，预后更差，其治疗的优化是临床上关注的热点问题，以瑞波西利为代表的部分CDK4/6抑制剂同样在该领域进行了探索。瑞波西利是我国首个获批晚期一线绝经前适应症的CDK4/6抑制剂，同时也是我国目前唯一在一线绝经前/围绝经期和绝经后均显示出总生存期（OS）统计学改善的CDK4/6抑制剂。在此，【肿瘤资讯】带领读者回溯瑞波西利晚期一线治疗部分经典研究，盘点其为HR+晚期乳腺癌患者带来的获益，并展望HR+晚期乳腺癌未来发展格局。

寻求突破，HR+/HER2-晚期乳腺癌亟待OS改善

目前，乳腺癌已步入“慢病管理时代”，晚期乳腺癌患者如何实现更长，更好生存是医患双方的共同终极追求。然而长久以来，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS改善是临床上面临的一大挑战。法国一项真实世界研究表明，自2008年～2016年，晚期乳腺癌患者OS延长主要是由HER2+亚型推动的，而HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS在这十年间没有显著改善¹。

尽管CDK4/6抑制剂问世后，其通过与内分泌治疗协同增效，极大地改善了HR+晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）²——与AI单药相比，CDK4/6i联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51~0.56³。基于此，该方案的一线应用也已得到国内外指南、共识的一致推荐，成为HR+晚期乳腺癌一线标准治疗方案。

然而，研究发现，绝大多数CDK4/6i在实现OS获益上均遗憾“折戟沉沙”，PFS的获益未能转化为OS的显著提升。这其中仅瑞波西利在绝经前及绝经后人群中均实现了OS获益，这也是截至目前唯一取得OS获益的CDK4/6抑制剂。

循证盘点，瑞波西利OS获益广覆盖绝经前、绝经后人群

MONALEESA-2研究显示，瑞波西利联合来曲唑组中位PFS达到25.3个月，疾病复发或死亡风险降低44.4%⁴。其于《新英格兰医学杂志》发表的最终分析结果显示，中位随访80个月后，瑞波西利联合AI类药物来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中位OS长达63.9个月，显著高于对照组12.5个月⁵。内分泌敏感人群中，瑞波西利联合来曲唑治疗中位PFS达到30.3个月，疾病复发或死亡风险降低43%，中位OS则高达69.2个月⁶。

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图1. MONALEESA-2试验ITT人群OS数据

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图2. MONALEESA-2试验内分泌敏感人群OS（A）和PFS（B）数据

继MONALEESA-2研究为绝经后人群带来喜讯后，MONALEESA-7研究进一步在肿瘤异质性、恶性程度更高，侵袭性更强，整体预后相对更差的绝经前乳腺癌患者中进行了探索，这是首项，也是迄今为止唯一一项完全针对绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂相关研究。该研究不负众望同样为我们交付了满意的答卷。研究证实，瑞波西利显著改善绝经前晚期乳腺癌患者PFS，相较对照组显著延长10.8个月（23.8个月 vs 13.0个月），疾病进展风险降低45%⁷。在亚洲人群中，瑞波西利联合内分泌治疗PFS获益更为显著，长达30.4个月，是对照组的近三倍（对照组中位PFS仅11.0个月），疾病进展或死亡风险降低53%⁸。在晚期一线绝经前患者中与ET联合使用显示出近5年的中位OS优势，这也是绝经前HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者中报告的最长中位OS⁷。

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图3. MONALEESA-7试验OS数据

不仅如此，MONALEESA-7研究使用QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估的健康相关生活质量（HRQOL）数据显示，相比于接受单独内分泌治疗的患者，绝经前女性患者接受瑞波西利治疗时，出现健康相关生活质量恶化的时间更晚，同时更早获得临床意义的疼痛改善，并且这种疼痛改善可长期维持^7-8。该结果令人振奋，提示为广大年轻绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了兼顾生存与生活质量的治疗优选。

并且，欧洲肿瘤内科学会-临床获益幅度量表（ESMO-MCBS）中瑞波西利得到了5分的满分评价，充分认可了其对患者带来的疗效与生活质量的双重获益。瑞波西利也是唯一ESMO-MCBS评为5分的CDK4/6抑制剂。

总的来说，MONALEESA-7研究带来的可喜结果开启了绝经前乳腺癌患者治疗新时代，填补了绝经前乳腺癌临床需求的空白，改变了绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方式。而MONALEESA系列研究相继报告的OS阳性数据，更使得瑞波西利成为目前全球首个且唯一在绝经前/绝经后人群中均获得OS显著获益的CDK4/6抑制剂。

小结

CDK4/6抑制剂的问世革新了HR+乳腺癌的治疗方式，开启了内分泌联合靶向治疗的全新篇章。在CDK4/6抑制剂的发展历史中，瑞波西利表现突出，是我国目前首个且唯一全面覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群，获得OS显著获益的CDK4/6抑制剂，使得HR/HER2−晚期乳腺癌终迎OS显著获益的曙光，树立了晚期乳腺癌一线治疗的全新格局。当然，临床研究的丰富成果与实践经验已向我们证明，无论选择哪一种CDK4/6抑制剂，均能有效提升HR+晚期乳腺癌患者的治疗效果，优化其生存质量。基于这一共识，并考虑到4种CDK4/6i均已纳入医保的现实，在2024年版本《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌（BC）诊疗指南》⁹中，对其I级推荐进行了更新，不再区分不同的CDK4/6i。而是提倡在临床实践中，依据患者对过往的治疗反应、对不良反应的耐受情况等因素，选择最合适的治疗方案，以实现更为“精准”的个体化治疗。未来，期待CDK4/6抑制剂的发展将变得更加多元化，探索更广阔的治疗前景，持续不断引领HR+乳腺癌治疗的优化，为患者带来更长、更优生存。

审批码KIS0033038-79037，有效期为2024-11-21至2025-11-20，资料过期，视同作废

参考文献

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4. Hortobagyi GN, et al. Ann Oncol. 2018;29(7):1541-1547.
5. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
6. O’Shaughnessy J, et al, ESMO BC 2023. Poster 196P.
7. Debu Tripathy,et al. Lancet Oncol . 2018 Jul;19(7):904-915.
8. Lu Y, et al. 2020 ESMO ASIA abstract 47MO.
9. 《CSCO BC诊疗指南（2024年版）》.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X