影响治疗决策的因素
预后分层：目前国内外指南多使用国际转移性肾 细 胞 癌 数 据 库 联 盟（International mRCC Database Consortium， IMDC）标准或纪念斯隆-凯特琳癌症中心预后模型，前者更为常见。影响 IMDC预后风险分层的危险因素包括卡氏功能状态＜80%、 初诊至开始系统性治疗的时间＜1 年、贫血（血红 蛋白水平下降）、高钙血症即经校正的血清钙水平 上升｛经校正的钙水平（mg/dl）=总钙（mg/dl）+0.8［4.0-血清白蛋白水平（g/dl）］｝、中性粒细胞增多症、 血小板增多症。每存在 1 项危险因素计 1 分，0 分 为低危、1～2分为中危，≥3分为高危
分子学分型：基于血管生成、免疫通路、细胞周期、细胞增殖等相关分子建立预后及疗效预测模 型可能是今后的探索方向。IMMOTION 151 研究 将患者分为了血管生成/基质亚组、血管生成亚组、 补体/Ω 氧化亚组、T 效应/增殖亚组、增殖亚组、基质/增殖亚组、snoRNA 簇亚组等 7 个亚组，结果显 示，不同亚组分型与不同的治疗预后相关，如靶向 治疗和免疫治疗在血管生成高表达亚组中均同等 有效，但免疫治疗在 T 效应高表达亚组（T 效应和/或增殖亚组）中较靶向治疗疗效更为显著（HR= 0.69， 95% CI：0.48～0.98）
肿瘤负荷及转移特征：原发灶肿瘤小于中位值（72.1mm）、单个靶病灶的人群，靶免联合的总生存时间（overall survival， OS）获益与 TKI单药一致， 提示原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者仍可考虑起始采用 TKI 单药（舒尼替尼、培 唑帕尼）治疗。此外，肺转移灶血供丰富，TKI 单药缩瘤和改善无进展生存时间（progression-free survival， PFS）的疗效显著。IMDC 研究则证实胸膜/脑/肝/骨转移的患者总生存预后显著较差，提示在原有风险分层基础上加入转移部位或可更好地预测患者生存，且对于伴肝、骨或脑转移的 RCC患者，可能更需要一线靶免联合探索治疗。因此， 对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，可考虑 TKI 单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、 肝/骨/脑转移的患者，可考虑靶免联合治疗。但目前临床数据仍不充分，需要进一步证据支持
晚期RCC的一线治疗
临床问题 1：对于部分特定患者，主动监测是否可以作为一项选择？
共识意见1：推荐表现出惰性进展的低危RCC患者可以实行密切监测随访，一些可疑肺转移的患者更适合（推荐等级：强）。此外，对于转移灶不能 简单地以数量和大小判断，而需要根据具体的转移部位判断，并综合判断病灶对患者功能的影响
临床问题 2：对于采取主动监测的患者，其复查的间隔时间与实行其他治疗干预的时机选择？
共识意见 2：推荐对于特定的、无症状的低危患者，主动连续影像学监测的频率可为最初在第3个月和第6个月分别用CT、MRI或超声进行1次检查，后每6个月监测1次直至疾病进展（根据实体 瘤的评价标准1.1版），若出现疾病进展应立即予以 干预。如疾病保持稳定达 1年后，则随后每年监测1 次。对于不满足主动监测条件或主动监测后发 现疾病进展（影像学监测到肿瘤体积增大或出现转 移灶）的低危患者，推荐按临床标准方案予以治疗（推荐等级：强）
临床问题 3：对于 IMDC低危患者，一线使用免 疫联合治疗是否会损害患者远期的生存获益？
共识意见 3：多数专家（60%）认为一线使用免疫联合治疗不会损害患者远期的生存获益，但其他 专家未予确切意见。目前对于低危患者，特别是远 端转移灶瘤负荷较小的患者，仍推荐TKI单药治疗 作为一线首选（推荐等级：弱）
共识意见 4：推荐可以根据肿瘤转移灶的特点 （例如是否有肝转移等）对中危患者进行再分层（推 荐等级：强）。对于分层后相对低危的患者（如仅具 有 1 个危险因素或未存在预后不良危险因素/转移 灶），推荐靶免联合治疗或TKI单药治疗，孰优孰劣尚无定论（60%专家推荐靶免联合治疗；推荐等级：弱）；对于再分层后相对高危的患者，推荐靶免联合治疗（推荐等级：强）
临床问题 5：高危患者目前首选肿瘤免疫治疗 为基础的治疗方案已获得国内外的认可，包括双免 疫治疗和靶免联合方案。双免治疗不良反应相较 单药靶向更高，但获益也更明显。考虑靶免联合方 案已有较好获益的前提下，在国内，双免治疗方案应用于高危组患者是否可获得认可？
共识意见 5：一致推荐高危患者首选靶免联合治疗方案。在不考虑可及性及经济性的情况下，依然不推荐双免作为中国人群的首选方案，但在考虑 到后线治疗TKI药物的选择有限时，可以在一线治疗时选择双免治疗（推荐等级：弱）。此外，不同TKI药物的结构与药理特性不同，并非所有TKI都 适合靶免联合方案，应衡量疗效、安全性、药物可及性以及国内指南推荐情况择药联合应用
目前国际上对于高危患者优先推荐阿昔替尼+帕博利珠单抗、卡博替尼+纳武利尤单抗、仑伐替 尼+帕博利珠单抗、伊匹木单抗+纳武利尤单抗双免治疗（均为1类推荐），也可选择卡博替尼单药治疗。此外，随着 RENOTORCH 研究结果的公布，国内指南目前也将阿昔替尼+特瑞普利单抗列入了Ⅱ级推荐
双免治疗不良反应相较单药靶向更高，但获益似乎也更为明显。Checkmate 214 研究最短随访5 年的结果显示，双免治疗中/高危组 RCC 患者的OS 较 舒 尼 替 尼 单 靶 治 疗 组 显 著 较 优（分 别 为47.0 和 26.6 个月，HR=0.72；5 年生存率分别为 43%和 31%），ORR 亦 显 著 较 高（分 别 为 42% 和27%）。双免治疗组的PFS曲线自30个月起即达 到稳定，下降趋势明显减缓，且 5 年后仍有 31% 的 患者长期处于疾病缓解或稳定状态
双免治疗与靶免联合治疗之间缺乏头对头的正面比较，仅有一项随机对照临床研究正在进行之中。然而，在临床实践中，对于所有 IMDC 风险等级的大部分患者，靶免联合相较于双免治疗或仍是首选治疗选择。亦有一些临床医师选择双免一线治疗以保留靶向治疗作为二线选项。已有随机对照研究的综合分析提示，靶免联合方案对缩小靶向病灶的效果较双免治疗似乎更为显著，其中仑伐替尼+帕博利珠单抗的 ORR（71%）及完全缓解率 （16.1%）最高。双免治疗与单靶治疗相比的 OS HR 和 PFS HR 分别为 0.68～0.72 和 0.86～0.98；而多项靶免联合治疗研究的汇总数据则显示，不同靶免联合治疗与单靶治疗相比的 OS HR和PFS HR范 围为 0.53～0.73和 0.39～0.68。靶免联合治疗的PFS 获益似乎更为显著，OS 差异无统计学意义，但随着时间的推移，仍在进行的靶免联合治疗组 OS HR 仍呈下降趋势。加拿大真实世界研究（n= 8 171）显示，含免疫治疗的联合方案（双免或靶免） 较靶向治疗单药均可显著改善高危患者的ORR和OS；其中，双免、靶免与单靶组高危患者的 ORR 分 别为 33%、40.9% 和 20.9%，18 个月生存率分别为50%、74%和28%。但真实世界的组间不平衡可能造成选择偏倚，仍需随机对照研究的头对头证实
各靶免联合方案之间的疗效和安全性亦缺乏头对头研究的比较。在疗效方面，各方案相较于TKI单药对照组均有足够显著的获益，值得一提的是，阿昔替尼+特瑞普利单抗的 RENOTORCH 研究 作为首个在中国中高危肾癌患者中获得成功的靶 免联合研究，其临床疗效不输甚至超过了既往研 究，ORR 达到 56.7%，中位 PFS达到 18.0个月，中位OS 目前仍在随访中。在安全性方面，在维持同等获益的前提下，以阿昔替尼为基础的靶免联合方 案 表 现 出 了 较 为 良 好 且 稳 定 的 安 全 性（如JAVELIN Renal 101 研究中≥3 级的治疗相关不良反应发生率为57%，相对其他方案较低），可能与阿昔替尼对靶点的选择性较高（不易发生脱靶）、半衰期较短（不易在体内蓄积，停用后不良反应可通过 对对症处理快速缓解）特性及其独有的“剂量滴定” 个体化策略可使部分患者达成更精准的个体化治 疗策略相关。依然需注意，卡博替尼和仑伐替尼在国内尚未有肾癌适应证，可能影响临床实际可及性
晚期RCC的二线及后线治疗
临床问题 6：当患者接受一线治疗，尽管目前 疾病稳定，但出现了患者无法耐受的不良反应时， 可否定义为一种治疗失败？
共识意见 6：多数专家（80%）认为当患者接受 一线治疗，尽管目前疾病稳定，但患者出现了无法耐受的不良反应时定义为治疗失败的一种（推荐等 级：强）
临床问题 7：TKI 单药和（或）免疫治疗作为一 线治疗药物时，如何辨别不良反应与药物的相关 性？二线治疗如何选择（更换 TKI、免疫治疗或整 个靶免联合方案）？如短时间内一线药物出现严重 不良反应该如何选择？一线药物出现严重不良反 应，而病情缓解情况下，后续治疗方案如何选择？
共识意见 7：对于靶免联合方案引发的不良反应，需要区分不良反应由免疫治疗引起还是TKI引 起。若是免疫治疗引起的，一致推荐首先停用免疫 治疗，并在不良反应缓解后更换新的免疫治疗方案 （推荐等级：强）；对于 TKI 引起的，首先推荐进行TKI 减量处理，而非更换 TKI（推荐等级：弱）。对 于TKI单药引发的不良反应，减量或换药均为可选项（50% 的专家认为可以先行原 TKI 药物减量，观察是否可以缓解不良反应；50%的专家认为可以直接更换安全性更加良好的TKI，需要根据患者的实 际身体情况与不良反应类型进行区分）。如果进行药物减量，在减量后1个月内如不良反应没有明显缓解则需要更换安全性更加良好的TKI，如不良反应仍有加重则需要在更早的时间更换TKI（推荐等 级：弱）
临床问题 8：寡病灶进展后是否可行局部治疗 （放疗、介入等）？此种状态是即刻更换治疗方案还 是继续原方案治疗？
共识意见 8：对于其他病灶依旧受控的寡病灶进展患者，推荐进行局部治疗，在局部治疗取得疗 效后，推荐继续维持原方案治疗（推荐等级：强）
临床问题9：一线治疗药物为TKI单药时，二线治疗是否直接更换靶免联合？如患者为长期 TKI单药治疗后进展，可否继续靶向单药治疗？
共识意见 9：对于一线 TKI单药治疗后进展的患者，一致推荐更改为以 ICI为基础的靶免联合治疗方案（推荐等级：强）。但对于那些一线TKI单药 疗效优异、PFS 长的患者，根据其肿瘤进展的速度情况，可以选择更改后线TKI（如阿昔替尼、卡博替 尼）继续单药治疗。此外，采用双靶治疗也是可选的选项（如伏罗尼布联合依维莫司、仑伐替尼联合依维莫司等）
临床问题 10：一线治疗药物为免疫治疗为基础的治疗方案时，二线治疗该如何选择？免疫药物 已一线使用且疾病进展，是否需更换为单药 TKI？应选择哪种药物？选择药物的条件是什么？是否 可仅更换靶向药物，同时继续使用靶免联合方案 （方案内免疫药物更换与否）？
共识意见 10：一线接受免疫联合靶向治疗时， 如有治疗反应且不良反应可控，应尽量延长患者治疗期。对于一线靶免联合治疗后进展的患者，一致 推荐参加临床试验（推荐等级：强；无论试验为单靶 或靶免联合方案，优先推荐选择任何既往未在靶免 联合方案中使用过的靶向药物）。对于一线靶免联合效果优异、在停用 ICI 后出现进展的患者，推荐重新恢复 ICI 治疗，且无需更换 ICI（推荐等级：强）。要注意再次使用 ICI的治疗时间间隔需要在6个月以上
文献来源
晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识专家组, 中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会, 中 国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会. 晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿 瘤杂志, 2024, 46(9): 844-854. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240322-00117.
苏公网安备32059002004080号
