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PEARL试验：HER2阴性乳腺癌NAC前帕博利珠单抗联合放疗的Ⅰ/Ⅱb期研究

2024年11月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月19日，Journal of Clinical Oncology（IF:42.1）杂志在线发表了一项题为“PEARL: A Phase Ib/II Biomarker Study of Adding Radiation Therapy to Pembrolizumab Before Neoadjuvant Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Breast Cancer”的Ⅰ/Ⅱb期临床研究，旨在评估新辅助化疗（NAC）前抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合术前放射治疗（RT）在乳腺癌患者中的安全性，并探索相关的免疫生物标志物。研究结果^[1]发现尽管在NAC期间没有继续使用帕博利珠单抗，但术前使用帕博利珠单抗联合RT是安全的，并且能够带来较高的病理完全缓解（pCR）率和三年无事件生存期（EFS）。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，联合RT后TILs的减少强调了治疗顺序的重要性，并发现PD-L1和TILs可能是术前抗PD-1/RT治疗的预测生物标志物。

帕博利珠单抗联合放疗在乳腺癌术前治疗中的疗效、安全性及免疫生物标志物分析

本研究是一项Ⅰ/Ⅱb期临床试验，目的是评估抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合术前RT治疗在乳腺癌中的疗效和安全性，以及相关免疫生物标志物分析。受试者为TNBC和激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者。所有患者均先接受帕博利珠单抗治疗，随后接受第二个周期的帕博利珠单抗+RT（抗PD-1/RT）治疗，总剂量为24 Gy（分3次照射至乳腺肿瘤），最后再进行NAC。在基线、抗PD-1治疗后和抗PD-1/RT治疗后分别获取血液和肿瘤活检样本。共同主要终点为安全性和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的变化，次要终点为pCR、残余癌症负担（RCB）率和EFS。

共纳入66例Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者（54例TNBC，12例HR阳性/HER2阴性）。中位随访时间为32个月，安全性终点已达成，3级及以上毒性的发生率为41%。TNBC患者、HR阳性/HER2阴性患者和整个队列患者的pCR率分别为59.2%、33.3%和54.5%。77.8%的TNBC患者和41.6%的HR阳性/HER2阴性患者接近pCR（RCB 0-1），三年EFS为80%。在整个队列中，与基线相比，抗PD-1治疗后PD-L1表达显著增加（中位联合阳性分数[CPS]，7.49-23.20；95%CI，-41.88-[-6.30]；P = 0.044），抗PD-1/RT治疗后进一步增加（中位CPS，7.49-23.41；95%CI，-41.88-[-6.30]；P = 0.009）。在TNBC患者中，联合RT显著降低了TILs水平（28.9%-17.1%；95%CI，2.46-1.09；P =0 .014），基线TILs与PD-L1表达和TNF-α相关。

术前帕博利珠单抗联合RT治疗安全有效，并且能够获得较高的pCR率和三年EFS，尽管在NAC期间没有继续使用帕博利珠单抗。PD-L1和TILs可能是预测术前抗PD-1/RT治疗的生物标志物。RT纳入抗PD-1联合治疗后TILs的减少强调了治疗顺序的重要性。

帕博利珠单抗联合放疗在早期TNBC治疗中的进展与挑战

KEYNOTE-522研究发现，在早期TNBC中，NAC联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗能够显著提高pCR率和三年EFS，确立了新辅助免疫-化疗作为当前的标准治疗方案。然而，78%的患者在接受该方案时经历了3/4级不良事件。因此，需要开发具有更低毒性的有效治疗手段^[2]。先前的一项评估帕博利珠单抗联合RT在转移性TNBC患者中的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验研究发现，帕博利珠单抗和RT的组合是安全的，并且在未筛选PD-L1表达状态的预后不良的转移性TNBC者中显示出令人鼓舞的活性^[3]。

最近的一项临床前研究表明，在RT之前给予抗PD-1治疗几乎完全消除了系统性抗肿瘤免疫，而在RT期间或在RT后立即给予抗PD-1治疗可以促进远隔效应^[4]。因此，RT在帕博利珠单抗之前或同时给予，转化为PD-L1阳性的可能性可能更高。大型试验如IMpassion031和KEYNOTE-522已经证明，无论PD-L1状态如何，加入免疫检查点抑制剂（ICI）到化疗中都是有益的^[5-6]。且术前RT联合帕博利珠单抗的耐受性良好，3/4级免疫相关不良事件的发生率远低于KEYNOTE-522研究，尽管肾上腺功能不全的发生率高于KEYNOTE-522研究^[2]。基于RT可以暂时消除肿瘤内免疫抑制并加强由RT介导的细胞损伤引起的炎症反应的临床前证据^[7]。

研究者们在此PEARL研究^[1]中测试了在乳腺癌肿瘤仍然完整时，术前给予RT的疗效。研究结果发现RT的加入并未导致NAC的延迟，患者耐受性良好，并且早期TNBC患者的pCR率较高，为59.2%，高于仅接受NAC的患者，为40%，接近于KEYNOTE-522研究中帕博利珠单抗组的pCR率，为64.8%。将TNBC中接近pCR（RCB-0-1）的患者合并分析时，达到了72.2%，与KEYNOTE-522研究中RCB-0-1患者的73.6%相当。表明术前帕博利珠单抗联合RT治疗是安全有效的，并且能够获得较高的pCR率以及三年EFS，这些结果令人鼓舞。

参考文献

1.Ho AY, Shiao S, Kobald SA, et al. PEARL: A Phase Ib/II Biomarker Study of Adding Radiation Therapy to Pembrolizumab Before Neoadjuvant Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online September 19, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00003
2.Schmid P, Cortes J, Dent R, et al: Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med 386:556-567, 2022
3.Ho AY, Barker CA, Arnold BB, et al: A phase 2 clinical trial assessing the efficacy and safety of pembrolizumab and radiotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Cancer 126:850-860, 2020
4.Wei J, Montalvo-Ortiz W, Yu L, et al. Sequence of αPD-1 relative to local tumor irradiation determines the induction of abscopal antitumor immune responses. Sci Immunol. 2021;6(58):eabg0117. doi:10.1126/sciimmunol.abg0117
5.Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090-1100. doi:10.1016/S0140-6736(20)31953-X
6.Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549
7.Cytlak UM, Dyer DP, Honeychurch J, Williams KJ, Travis MA, Illidge TM. Immunomodulation by radiotherapy in tumour control and normal tissue toxicity. Nat Rev Immunol. 2022;22(2):124-138. doi:10.1038/s41577-021-00568-1

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny

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