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激素受体阳性乳腺癌免疫新靶点

11月14日

来源：SIBCS，美国临床研究杂志

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌大约占全部乳腺癌的65%～75%，其临床治疗正面临内分泌治疗耐药以及远处复发等风险，亟需开发新的治疗方法。免疫治疗作为近年来新兴的癌症治疗方式，虽然对肺癌、黑色素瘤以及膀胱癌等癌种取得令人兴奋的进展，但是用于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的研究极少。究其原因，是因为激素受体阳性HER2阴性乳腺癌一贯被认为是免疫“冷”肿瘤。然而，近期的两项大型Ⅲ期临床研究KEYNOTE-756和CheckMate 7FL表明，免疫治疗组与对照组相比，可以显著提高激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者的应答率，这提示免疫治疗对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的应用前景。

2024年11月12日，美国临床研究学会官方期刊《临床研究杂志》在线发表复旦大学附属肿瘤医院蔡毓文、刘翠翠、刘燚铭、陈列、熊鑫、邵志敏、余科达、郑州大学第三附属医院张彦武等学者的研究报告，首次探讨了激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的免疫治疗靶点。

该研究以中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA，351例）队列为主，以TCGA、METABRIC、I-SPY2研究激素受体阳性HER2阴性乳腺癌队列为验证队列，深入剖析激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的免疫微环境特征。首先应用微环境细胞群计数算法定量分析队列的免疫浸润程度，再用NbClust算法提示最佳分型数目，随后用围绕中心点划分聚类法将激素受体阳性HER2阴性乳腺癌队列分型。挖掘出潜在的免疫调控基因之后，在鼠源激素受体阳性HER2阴性乳腺癌细胞系中构建相应基因事件的稳定表达模型，并通过体内小鼠原位成瘤模型及体外OT-I小鼠T淋巴细胞共培养模型共同验证该基因的功能。

结果发现，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌队列包含两个免疫亚型：

免疫“热”型（IHot）以高免疫细胞浸润、低基质细胞浸润为特征
免疫“冷”型（ICold）以低免疫细胞浸润、高基质细胞浸润为特征

I-SPY2研究数据证实IHot与ICold相比，免疫应答率显著较高。此外，两型相比，临床特征、肿瘤突变负荷等均无显著差异。进一步比较两者的高频基因突变率，发现ICold与IHot相比，MAP3K1突变率显著较高。将患者根据MAP3K1突变与否分组，结果也显示MAP3K1突变组与MAP3K1未突变组相比，免疫浸润程度显著较低，随后体内外模型亦证实MAP3K1突变可降低激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的CD8阳性T淋巴细胞浸润以及激活。

根据机制分析，MAP3K1突变导致其丧失与抗原肽转运蛋白TAP1/2信使核糖核酸竞争性结合ATP依赖性RNA解旋酶DDX17的能力，从而促进TAP1/2信使核糖核酸的不稳定性并加速其降解，进而导致肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体MHCI表达下调，造成免疫逃逸。

对此，该研究寻找到可以有效逆转MHCI表达下调的微生物代谢物酪胺（对羟基苯乙胺）并通过体内外实验证实酪胺可以显著提高MAP3K1突变患者的免疫治疗效果。

因此，该研究结果表明，MAP3K1突变可诱导激素受体阳性HER2阴性乳腺癌免疫逃逸，并发现可逆转该效应的化合物酪胺，该研究成果有望改变免疫治疗对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌疗效不佳的困境，故有必要进一步开展多中心前瞻临床研究进行验证。

J Clin Invest. 2024 Nov 12. IF: 13.3

MAP3K1 mutations confer tumor immune heterogeneity in hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer.

Cai Y, Liu CC, Zhang Y, Liu Y, Chen L, Xiong X, Shao Z, Yu KD.

Fudan University, Shanghai, China; The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, China.

Hormone receptor-positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancer, the most common type of breast cancer, is facing challenges such as endocrine therapy resistance and distant relapse. Immunotherapy has shown progress in treating triple-negative breast cancer, but immunological research on HR+/HER2- breast cancer is still in its early stages. Here, we performed a multi-omics analysis of a large cohort of HR+/HER2- breast cancer patients (n = 351) and revealed that HR+/HER2- breast cancer possessed a highly heterogeneous tumor immune microenvironment. Notably, the immunological heterogeneity of HR+/HER2- breast cancer was related to MAP3K1 mutation and we validated experimentally that MAP3K1 mutation could attenuate CD8+ T cell-mediated antitumor immunity. Mechanistically, MAP3K1 mutation suppressed MHC-I-mediated tumor antigen presentation through promoting the degradation of antigen peptide transporter 1/2 (TAP1/2) mRNAs, thereby driving tumor immune escape. In preclinical models, the postbiotics tyramine could reverse the MAP3K1 mutation-induced MHC-I reduction, thereby augmenting the efficacy of immunotherapy. Collectively, our study identified the vital biomarker driving the immunological heterogeneity of HR+/HER2- breast cancer and elucidated the underlying molecular mechanisms, which provided the promise of tyramine as a novel therapeutic strategy to enhance the efficacy of immunotherapy.

KEYWORDS : Cancer; Immunology; Immunotherapy; Oncology

PMID : 39531335

DOI : 10.1172/JCI183656

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