套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种独特的非霍奇金淋巴瘤亚型，具有明确的驱动基因和独特的临床特征。MCL的传统标准治疗方案为化学免疫疗法，但对于部分高龄或体能状况较差的患者，化疗的耐受性可能较低，影响治疗效果。本期重庆大学附属肿瘤医院南映瑜教授针对三例MCL患者的治疗经过进行了深入剖析，并在接受专访时分享了其独到的临床见解。【肿瘤资讯】将相关内容进行特别整理，期待为MCL临床治疗与管理提供有效参考。
血液肿瘤中心副主任、主任医师
中国女医师协会血液专业委员会委员
CSCO淋巴瘤专家委员会中西部免疫缺陷相关淋巴瘤协作组委员
重庆市医学会血液学专委会淋巴瘤学组副组长
重庆抗癌协会淋巴瘤专委会常委
重庆抗癌协会血液肿瘤专委会常委
重庆市医师协会血液科医师分会常委
重庆市中西医结合学会精准医疗与分子诊断专委会常委
重庆市中西医结合学会淋巴肿瘤专委会常委
病例一分享
基本信息
一般资料：患者男，58岁
主诉：发现颈部包块4月余，确诊淋巴瘤3月余
现病史：2024-03-10该患者无意间发现右侧颈部多发肿大淋巴结，约拇指大小，韧、活动、无压痛，边界清晰与周围组织无粘连。患者伴有盗汗，消瘦等症状。
辅助检查
胸腹盆增强CT：2024-03-18 患者双侧腋窝，纵隔内、腹膜后、腹腔、肠系膜多发肿大淋巴结，考虑淋巴瘤可能。
PET-CT：1. 全身多个肿大淋巴结代谢活跃，符合淋巴瘤，鼻咽代谢稍活跃，双侧扁桃体代谢较活跃，浸润待排。2. 全身骨髓代谢较活跃，反应性改变与淋巴瘤浸润鉴别。3. 脾大，代谢未见明显异常。
病理：颈部淋巴结切除活检镜下（外院）：形态结合免疫组化及分子检测结果，病变诊断为B细胞性非霍奇金淋巴瘤，符合套细胞淋巴瘤，考虑为小细胞型。
免疫组化：CD19（+），CD20（+），Pax-5（+），CyclinD1 （+），SOX-11 （+），CDЗ（-），CD5（-），CD10（-），Bcl-2（+），Bc1-6（-）， CD2З（FDC部分+），CD21 （FDC部分+），Ki-67（20%+）。
原位杂交：EBERs（-）。
分子检测项目：淋巴瘤基因重排，检测结果显示IGH、IGK、I2L基因重排克隆性检测阳性。
本院病理会诊：淋巴组织正常结构破坏，可见单一性淋巴样细胞弥漫浸润，淋巴样细胞小至中等大，胞浆稀少，胞核圆形、卵圆形或不规则形，染色质细块状，核仁不明显，可见核分裂像。
免疫组化结果：CD21（破坏残存FDC网+），CD23（破坏残存FDC网+，淋巴细胞-），CD20（+），PAX-5（+），CD5（弱+），CyclinD1（+），CD10（-），Bcl-6（-），MUM-1（-），C-myc（+，约5%），Bc1-2（+，约80%），P53（+，约2%，强弱不等），CD30（-），CD3（-），Ki-67（+，约20%）。
原位杂交：EBER（-），阳性对照（+）。
病理诊断意见：非霍奇金B细胞淋巴瘤，结合组织形态及免疫表型，符合套细胞淋巴瘤，经典型，请结合临床。
临床诊断
套细胞淋巴瘤IVA期，MIPI评分为低危组
治疗经过
2024-04-17给予R-CHOP方案化疗一程，过程顺利。
2024-05-08 给予R-DHAP方案化疗一程。
2024-5-27返院行CT疗效评价部分缓解（PR）。
2024-05-29给予R-CHOP方案+泽布替尼160mg BID化疗一程，过程顺利。
2024-6-18给予“R-DHAP+泽布替尼”化疗一程。
4程化疗后复查PET/CT：淋巴瘤治疗后，患者全身多处淋巴结显示，部分代谢稍高，Deauwille评分1-2分。另外，患者部分肠道、双肾代谢不均，中轴骨及四肢骨近端弥漫代谢增高。疗效评价为完全缓解（CR）。
2024-07-12 R-CHOP方案化疗动员一程，已行自体造血干细胞采集。
2023-08-14末次住院，后无影像学资料，泽布替尼单药至今，后未进行评估疗效，目前状况良好。
病例二分享
基本信息
一般资料：患者男，75岁
主诉：诊断“淋巴瘤”2年余，多程化疗后
现病史：2年余前患者无明显诱因出现心累、气促，与活动无关，无心悸、胸闷、胸痛。遂就诊于当地医院，完善胸部增强CT提示全身多发肿大淋巴结，脊柱右侧、肝胃间隙增多软组织密度影，增强后呈轻度均匀性强化，考虑恶性肿瘤性病变，淋巴瘤可能性大，转移待排建议进一步检查；右肺上叶尖段多个微结节转移？右侧胸腔中-大量积液，临近肺组织外压性不张，左侧胸腔少量积液。
辅助检查
胸腹盆增强CT：2021-02-25患者双侧锁骨上区、双侧腋窝区、纵隔内、心膈角区、肝门区、肝胃间隙、腹腔内、腹膜后、双侧血管走行区及双侧腹股沟区多发肿大淋巴结显示，符合淋巴瘤影像表现，随诊。
病理：2021-03-05 本院病理检查：组织病理学：右侧锁骨上窝淋巴结被膜不厚，结构破坏，可见单一性淋巴样细胞弥漫性生长，部分累及被膜外脂肪，淋巴样细胞小至中等大，胞浆稀少，胞核因形，卵圆形或不规则形，染色质细块状，核仁不明显，可见核分裂。
免疫组化结果：CD21（+，显示FDC网及部分淋巴细胞表达），CD20（+），PAX-5（+），CD19（+），CD10（部分弱+），Bc1-6（-），MUM-1（+），C-myc（+约5%），Bcl-2（+，约90%），P53（+＜5%），CD5（部分弱+），CyclinD1（+），SOX11（散在弱+），CD30（-），ZAP-70（-），LEF1（-），CD138（-），TdT（-），CD34（-），CD3（-），Ki-67（+约10%）。
原位杂交EBER（-），阳性对照（+）。
病理诊断意见：非霍奇金B细胞淋巴瘤，结合组织学形志及免疫组化结果，符合套细胞淋巴瘤，请结合临床。
临床诊断
“右颈部”套细胞淋巴瘤 IV期，MIPI-c评分中危组
治疗经过
2021-03-05行R-CHOP方案化疗1程。
2021-03-27、2021-04-18、2021-05-10、2021-06-02、2021-07-21予IR方案化疗5程，并予奈达铂 60mg胸腔灌注治疗2次，治疗好转后出院，2程化疗后疗效评价为部分缓解（PR），其后长期口服泽布替尼维持治疗。
专家访谈
新一代BTKi泽布替尼在MCL治疗中的疗效
南映瑜教授：泽布替尼属于新一代的BTK抑制剂，在多种B细胞恶性肿瘤的治疗中展现出卓越疗效，其目前的适应症包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及MCL等。在无化疗或轻化疗方案中，泽布替尼为MCL患者提供了诸多新的治疗策略。对于身体状况欠佳或年龄较大，无法耐受传统强化疗或自体移植的MCL患者而言，将泽布替尼作为基础靶向药物使用，往往能取得较好的疗效。
今年欧洲血液学协会年会（EHA）上有研究报道，泽布替尼联合CD20单抗，联合或不联合自体造血干细胞移植（ASCT）用于一线治疗MCL患者时，总生存期（OS）接近100%，2年无进展生存（PFS）率接近97%[1]。在联合新药方面，泽布替尼联合CD20单抗和BCL-2抑制剂可为高危老年MCL患者带来深度缓解。在43例获得缓解的MCL患者中，最佳总缓解率（ORR）为98%，其中79%的患者达CR。91%的MCL患者微小残留病（MRD）情况可评估。在C3和C13（敏感度为1x10-5[uMRD5]）时，MRD阴性率为50%和100%。在1x10-6（uMRD6）敏感度水平下，MRD阴性率为分别为26%和87%[2]。
总的来说，在无化疗或轻化疗方案的探索中可以发现，泽布替尼不仅提升了MCL患者的治疗效果，而且显著改善了患者的生活质量，减少了传统化疗引发的一系列副作用，为MCL的治疗带来新的希望。在更多临床试验以及真实世界研究的支持下，泽布替尼在MCL治疗中的应用有望更加广泛和深入。
病例一：初治MCL患者泽布替尼联合化疗治疗考量及后续治疗策略
南映瑜教授：作为非霍奇金淋巴瘤的一种独特亚型，MCL兼具惰性淋巴瘤难以治愈和侵袭性淋巴瘤进展迅速的特点。根据最新的指南推荐，免疫化疗方案序贯ASCT以及CD20单抗维持治疗是我国MCL患者（特别是65岁以下）常用的治疗策略。
既往研究发现，泽布替尼单药治疗复发/难治性MCL患者，中位随访了35.3个月后，ORR达到了83.7%，其中77.9%的患者达CR，中位缓解持续时间未达到。中位PFS是33.0个月。36个月的PFS率和总生存（OS）率分别是47.6%和74.8%[3]。而在一线适合移植的MCL患者中，BTKi进行了一系列研究探索，泽布替尼也展示出了临床应用前景。II期BRIDGE研究纳入了适合免疫化疗的年轻初治MCL患者。诱导治疗中，在R-CHOP或R-DHAP基础上联合泽布替尼，随后视缓解情况进行移植或不移植，并以泽布替尼维持治疗。初步数据显示，MCL患者的CR率和MRD阴性率均为100%，且耐受性良好[4]。
在对这例65岁以下的MCL患者进行治疗时，依据患者的具体状况以及相关指南的推荐，决定先采用R-CHOP免疫诱导化疗。在经过3个周期的化疗后，计划加入了BTK抑制剂泽布替尼，旨在尽早达到缓解状态，并实现MRD阴性，以为后续ASCT提供更为可靠的保障。就目前该患者的治疗意愿以及身体状况而言，我们选择泽布替尼单药维持治疗。该患者的经济承受能力相对薄弱，并且在化疗过程中出现了IV度骨髓抑制以及明显的肺部感染，所以对进一步的ASCT存在一定顾虑。接下来，我们将根据患者的具体情况进行一系列相关检测，包括MRD检测、影像学观察以及骨髓检查，以更全面地评估该患者的病情。
病例二：选择泽布替尼作为老年MCL患者维持治疗的考量
南映瑜教授：对于老年MCL患者，随着人口老龄化，发病率逐渐上升。目前的临床指南推荐对于该类患者采用免疫化疗后，使用利妥昔单抗进行维持治疗。病例三这位老年MCL患者在接受R-CHOP治疗1个周期后，出现了IV度骨髓抑制，因而对继续化疗表示强烈抵触。考虑到老年MCL患者常伴有多种合并症，传统的自体造血干细胞移植也并不适合该患者。因此，我们选择了利妥昔单抗联合BTKi治疗方案。泽布替尼作为新一代BTKi，展现了优异的疗效及低脱靶效应。目前，该患者处于持续缓解状态，经过8个周期的利妥昔单抗治疗后，已停止使用此药，转而进行单药泽布替尼的长期口服维持治疗。
对于老年MCL患者，泽布替尼具有显著的优势，尤其是在疗效和安全性方面。老年MCL患者常伴有高血压、糖尿病、冠心病等多种合并症，这使得他们在接受治疗时面临更高的风险。而泽布替尼因其分子结构的优势，能够持续占有BTK靶点24小时，且心血管不良事件和出血风险相对较低。这对于老年MCL患者尤为重要，能有效降低治疗过程中的不良事件发生率。
综上所述，泽布替尼作为一种安全性高、便于口服的药物，为老年MCL患者提供了一种良好的治疗选择，能够提高患者的依从性，从而保障治疗效果，延长生存期。
1.https：//library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419207/chang-ju.qu.zr.studya.prospective.phase.ii.study.of.zanubrutinib-rituximab.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp1120
2.https：//library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419225/anita.kumar.preliminary.safety.and.efficacy.of.boven.28zanubrutinib.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp1138
3.Song Yuqin，Zhou Keshu，Zou De-Hui et al. Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma： long-term efficacy and safety results from a phase 2 study.[J] .Blood， 2022， https：//doi.org/10.1182/blood.2021014162
4. Martin Dreyling， Jeanette K. Doorduijn， Eva Gine， et al. Blood 2022; 140 （Supplement 1）： 1–3.
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