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抽丝剥茧 | EGFR突变肺癌为何靶向治疗1个月就出现进展？

11月11日

来源：郑正有词话肺癌

肺癌近年来最大的治疗进展，毫无疑问，属于靶向治疗。

自从2009年IPASS登顶新英格兰医学杂志以来，各种靶点层出不穷，极大地推动了肺癌的诊疗进展。

这里面，EGFR靶向治疗的贡献最大。

因为这个靶点在亚洲人群中非常常见，而且使用起来效果很好，极大地改善了肺癌的治疗效果。

于是，对EGFR突变而言，有靶打靶成了业内约定俗成的使用习惯。

但，凡事总有例外，比如这个病例。

病例分享

这是一个线上问诊的患者，60岁男性。

2024年5月初诊时发现左上肺占位，肿瘤大小6.1cm×4.5cm（红色箭头）。

从纵隔窗可以看到，双侧纵隔多发肿大淋巴结，符合转移表现（绿色箭头）。

病理回报肺癌，临床分期T3N3M0， IIIC期。

基因检测发现EGFR 21 L858R、EGFR 20 S768I，合并TP53。

2024年6月初，患者开始口服奥希替尼进行单药治疗。

2024年7月2日复查CT时发现，尽管左上肺病灶较前有所缩小（红色箭头），最大径约4.0 cm；但纵隔窗却显示纵隔淋巴结退缩不明显，甚至在对侧的纵隔淋巴结区域，淋巴结还有继续发展的趋势（绿色箭头）。

患者经和主管医生商量，选择继续服药，但是，等到下次复查，肿瘤的发展状况却不容乐观。

2024年10月10日，从复查的CT中可以看到，原发瘤依然保持相对稳定的状态（红色箭头）。

但此时患者的右颈跟部，已经全部被肿大的锁骨上淋巴结涨满（绿色箭头）。

由于病灶实在太大，明显挤压周围的血管器官，甚至在平扫的界面下已无法准确地测量出它的大小。

于是，我继续滚动CT电子片，发现双侧纵隔淋巴结蔓延成片，呈整体向上、向下延续（绿色箭头）的趋势。

明显肿大的纵隔淋巴结，甚至对气管造成了明显的推压，让一个原本光滑的圆筒状气管环，被硬生生挤成了一个锐角（黄色箭头）。

而正常气管本来应该长成这样：

携带EGFR敏感突变的肺癌，靶向治疗的有效性原本应该是非常高的，尽管这个病人在携带EGFR L858R的基础上，还携带了比较难处理的S768I突变，但，也不应该是这样的发展趋势。

因为，即便是面对S768I，奥希替尼仍是目前公认较为有效的靶向药。

在pubmed以S768I和Osimertinib为关键字输入，依然可以找到高达40项的研究证据。

可是，这个病人从6月初开始用奥希替尼，用了不到1个月，复查CT时就发现对侧纵隔淋巴结逐渐增大（2024.7.2）。仅仅3个月后，淋巴结就增长到明显挤压周围血管器官的程度（2024.10.10）。

背后的原因到底是什么？！

于是，我开始详细询问他的病史，最终发现，有一件非常重要的事情被忽略了，即，他的病理类型。

一直以来，EGFR突变基本是和肺腺癌划等号的，因为肺鳞癌携带EGFR突变的几率很低，有效率也不高。

目前开展的针对EGFR突变肺癌靶向治疗的临床研究，针对的也从来都是“非鳞非小细胞肺癌”（non-squamous）。

难道，他是肺鳞癌？

没想到，还真的是。

另一个值得注意的细节是，他的PD-L1 TPS表达高达95%。

肺鳞癌发病机理的特殊性

从发病机理上来看，肺鳞癌和肺腺癌是完全不同的两种类型：

一、肺鳞癌：持久的抽烟行为

肺鳞癌的发生和抽烟行为密切相关，烟雾中的有害物质会导致纤毛倒伏，从而造成支气管上皮的损伤。

而为了实现自我保护，支气管上皮中的柱状上皮会转化成更具自我保护作用的鳞状上皮，这就是支气管上皮化生，长日积月累，就会导致肺鳞癌的发生。

所以，肺鳞癌最常见于老烟枪。

二、肺腺癌：基因易感性＋粉尘暴露

2015年，《胸部肿瘤杂志》刊载了一项研究，纳入35名多发肺腺癌患者并接受了手术，最终切除了72个病理证实为恶性的结节。基因检测结果显示，在这个群体中，携带驱动基因突变的肺结节有47枚，占比65.3%。其中，存在EGFR突变的结节有33枚。

2022年ESMO（欧洲肿瘤学年会）上的一个报道，就在这个研究的基础上继续进行了进一步的深入探讨。

研究通过构建的EGFR突变小鼠模型，发现只有在高浓度 PM2.5的环境中才会诱导出显著的成瘤现象。

简单理解，肺鳞癌主要是抽烟被动熏出来的；而肺腺癌除了高浓度PM2.5的环境以外，还需要驱动基因的主动参与。

这就是为什么肺鳞癌绝大多数情况不做基因检测的原因。

肺鳞癌的靶向治疗效果

讲到这，肯定会有朋友argue，郑医生，你说的是因为发生率低，所以不测。

但是这个不能外推为，针对那些少部分携带EGFR突变的肺鳞癌，靶向治疗效果就绝对不好。

为了说明这个问题，我们先来看几个研究。

No.1 2013年《胸部肿瘤杂志》

研究纳入249名肺鳞癌患者，通过检测发现33例携带EGFR突变（13.2%），包括19例EGFR 19DEL（7.6%）和12例 EGFR L858R突变（4.8%）。

其中，有20例接受了针对EGFR的靶向治疗，最后只有5例有治疗反应（25%)。

注意：这里是反应率，不是客观缓解率，这里面的差异，可是大了去了：

所谓反应率（response rate，RR），指的是肿瘤有反应的比率，而肿瘤只要没有发生进展，就算有反应；

肿瘤进展的标准，则要求肿瘤最大径增大20%或出现新的病灶。

反观客观缓解率（objective response rate, ORR），则要求肿瘤最大径退缩≥30%且至少持续4周。

现在，针对EGFR突变晚期肺腺癌一线采用单纯靶向治疗，可以实现的客观缓解率普遍大于60%，部分甚至可以达到70%。

而在这里，反应率只有25%……

在疾病控制方面，靶向治疗可以为EGFR突变的肺鳞癌患者实现中位1.4个月的疾病控制时间。

肺腺癌&EGFR突变&靶向治疗：
一代靶向药，中位10个月疾病控制；
三代靶向药，中位20个月疾病控制。

No.2 2018年《分子医学报告》

研究纳入了90名携带EGFR突变的肺鳞癌患者，分析发现，接受靶向治疗的患者和采用单纯化疗的患者生存曲线高度重合，两组没有显著差异。

写在最后

如果要把肺癌分为两类，那无疑是小细胞肺癌和非小细胞肺癌。

因为小细胞肺癌恶性程度高，进展快，效果普遍不好。

假如还要进一步把非小细胞肺癌分类，那就是肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌。

也是基于肺鳞癌高度侵袭性的生物学特点和相对局限的治疗手段。

IPASS给肺腺癌带来了靶向治疗，并且证明了靶向治疗确实是一个效果非常好的、充满希望的治疗手段。

但这并不等同于宣告靶向治疗一定适用于所有携带EGFR突变的癌种。

比如这位肺鳞癌的患者，在使用奥希替尼后病情控制不佳，纵隔淋巴结始终在进展。

1个月，对侧纵隔淋巴结增大；

4个月，锁骨上区进展，双侧纵隔融合，病情控制非常不理想。

这个病例，如果我来选择，可能会优先考虑PACIFIC的治疗模式。

先上放化疗，压住双侧的小淋巴结，防止进展；

然后用度伐利尤单抗进行免疫维持治疗，进一步巩固疗效。

2022年，《临床肿瘤学杂志》上的最新数据告诉我们，采用这种治疗办法，可以为这个群体带来中位16.9个月的疾病控制时间，5年不复发/进展率33.1%；

同时，实现了中位47.5个月的总生存时间，5年生存率42.9%。

2020年，在《肿瘤学年鉴》上，有学者分析过PACIFIC的治疗模式中PD-L1表达影响，发现PD-L1表达越高的患者，治疗效果越好。

相比单纯的放化疗，额外的度伐利尤单抗维持治疗降低复发风险的比例，和患者的PD-L1表达存在很强的关联性：

PD-L1<1%，可降低27%的复发风险；

PD-L1≥1%，可降低54%的复发风险；

PD-L1 1%-24%，可降低51%的复发风险；

PD-L1 ≥25%，可降低59%的复发风险。

而这位患者PD-L1表达高达95%，预期疗效应该会非常理想。

所以，我才说，靶向治疗是好手段，但不是所有人都适用。

至少，对于携带EGFR突变的进展期肺鳞癌而言，靶向治疗却不见得是最优选，更遑论是在PD-L1表达高达95%的前提下。

不知道大家有没有不同的观点或更好的建议？

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