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晚期肺癌一线免疫化疗后加用局部治疗（NRG-LU002）研究折戟的思考

11月06日

作者：傅睿，吴一龙

来源：循证医学杂志

随着系统性全身治疗手段（靶向治疗和免疫治疗等）的突破革新，放射与核医学技术[（正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等]的广泛应用，先进局部治疗手段[立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）和微创外科技术等]的创新发展，以及肺癌个体化精准诊疗理念的深入人心，局部治疗（放疗、手术、介入等）被越来越多的应用于晚期寡转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗。

局部治疗被认为能够延长寡转移性NSCLC的生存。此前，美国MD Anderson肿瘤中心Daniel R Gomez教授牵头开展的一项多中心Ⅱ期研究显示，在一线治疗后未进展的寡转移（≤3个病灶）NSCLC中加入放疗或手术相比维持治疗能够显著改善患者的无进展生存（progression-free survival，PFS）（11.9个月vs. 3.9个月，P=0.005 4）[1]和总生存（overall survival，OS）（41.2个月vs. 17.0个月，P=0.017），其中包括了一部分接受一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗的EGFR/ALK阳性患者[2]。另一项单中心的Ⅱ期研究结果表明，对一线化疗后无进展的驱动基因阴性寡转移（≤5个病灶）NSCLC在维持化疗前加用局部放疗相比单独维持化疗能够显著改善PFS（9.7个月vs. 3.5个月，P=0.01）[3]。SINDAS研究纳入EGFR阳性的无脑转移的同时性寡转移（≤5个病灶）NSCLC，在一代EGFR-TKI治疗中加入或不加入对所有病灶的放疗，结果提示靶向联合放疗组相比单纯靶向组能显著改善这部分EGFR阳性寡转移患者的PFS（20.2个月vs. 12.5个月，P<0.001）和OS（25.5个月vs. 17.4个月，P<0.001）[4]。然而，令人遗憾的是，上述阳性结果主要来源于Ⅱ期、采用一线化疗或靶向治疗的研究（表1），研究设计中缺少了免疫治疗的参与。接受一线免疫治疗后评估为寡转移的NSCLC能否从局部治疗中获益？这一问题尚缺少高级别的循证医学证据支持。

NRG-LU002[7]是一项多中心Ⅱ期/Ⅲ期随机研究，纳入了接受至少4个周期一线系统性治疗（systemic therapy，ST）（主要是免疫治疗）、未出现疾病进展的寡转移（≤3个颅外病灶）NSCLC，2∶1随机化分配，一组患者接受了针对所有病灶进行局部治疗（放疗和/或手术）和系统性维持治疗（LCT+ST组），另一组患者接受系统性维持治疗（ST组）。此外，研究设计中要求系统治疗后至少有一个病灶且能够进行局部治疗，同时要求局部治疗的手段中必须有放疗的参与。Ⅱ期研究的主要终点是PFS，Ⅲ期研究的主要终点是OS。该研究在2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报道了初步结果。在系统性治疗方式上，90.7%（n=185）的患者接受了免疫治疗。在原发灶疗效评价方面，57.8%（n=115）的患者被评价为稳定（stable disease，SD），32.7%（n=65）的患者被评价为部分缓解（partial response，PR），6.0%（n=12）的患者无法被评价疗效，3.5%（n=7）的患者取得完全缓解（complete response，CR）。在主要研究终点上，1年PFS率、2年PFS率均为显示出两组之间没有显著差异。在OS率上，两组之间同样没有显著差异，甚至ST组的2年OS略高于LCT+ST组。即使单纯评价那部分接受免疫治疗的患者，PFS和OS仍然没有显著性获益。但在治疗毒性上，ST+LCT组的毒性更高（表2）。

NRG-LU002研究的折戟沉沙，引发了国际肺癌学界的热议，化疗和靶向寡转移局部治疗队列的成功竟然无法在免疫治疗队列中复制，这与全球肺癌研究者此前的认识和期待大相径庭。究其原因，可能有以下几种可能：

第一，局部治疗适宜人群的选择。该研究的目标人群是免疫治疗后疗效评价未进展的患者，包含了SD、PR、CR等，其中尤以SD的患者居多，比例超过一半。但从疾病的长期进程来说，4个周期治疗后评价为SD的患者当中很可能包含了一部分免疫疗效并不好的患者，虽然影像上他们仍能够被评价为SD的寡转移，但其全身肿瘤负担可能仍在增加，这部分病人接受免疫治疗时并未实现“锦”，又如何能从局部治疗中“添花”呢？一项meta分析的结果提示：诱导治疗后的寡转移（polymetastatic disease reduced to an oligometastatic state due to profound response to systemic therapy）包括了寡进展/复发（oligoprogression/recurrence）和寡残留（oligopersistence）两种类型，当中的“寡残留”人群更能够从局部治疗中获益[8]。因此，适宜LCT+ST的寡转移人群并不是all-comer，应当针对更有可能从局部治疗中获益的人群进行细分和探索。

第二，局部治疗的时机。免疫治疗有别于靶向治疗，前者可能产生持续的全身效应，一部分患者甚至可以在用药停止时仍然观察到疗效持续（即“长拖尾效应”），对于免疫治疗的疗效往往需要更长的随访时间来进行评价。因此，免疫激活后的持续性抗肿瘤免疫反应需要足够长的时间来使其充分起效。本研究设计了在4个周期全身治疗后即加入局部治疗，这个时间点是否是局部干预的最佳时机？4个周期免疫治疗后残留在病灶内的细胞可能并不完全是耐药克隆，而是一些对免疫治疗有响应、但尚需要更长时间来进行清除的肿瘤细胞，此时加入局部治疗可能并不能为免疫反应“锦上添花”、产生“远隔效应”。相比之下，靶向治疗的起效时间相对较快，但只针对有相应靶点的肿瘤细胞，残留病灶中往往存在对药物不敏感的克隆，局部干预的加入更能从物理层面清除靶向耐药的肿瘤细胞。

第三，局部治疗的方式和方法。NRG-LU002研究的设计要求局部干预措施中必须有放疗的参与。对此，我们有可能从PACIFIC研究和PACIFIC-2研究的成功与失利中得到借鉴和参考。针对不可切除的局部晚期NSCLC，PACIFIC研究进行同步放化疗以及后续的免疫维持治疗，取得了阳性结果。然而，将免疫前移至同步放化疗期间的“PACIFIC-2”模式却遭遇“滑铁卢”。从中，我们似乎可以窥探到一丝启示：免疫治疗会募集免疫细胞进入肿瘤病灶，发挥识别和杀伤肿瘤细胞的作用；然而放疗可能会无差别地杀伤免疫细胞和癌细胞。因此，如果先放疗后免疫（“PACIFIC”模式），放疗可能会改变抑制性的免疫微环境，提高后续免疫治疗的疗效，呈现“1+1>2”的结果。但如果放疗和免疫同时进行（“PACIFIC-2”模式），或者先免疫后放疗（“NRG-LU002”模式），免疫治疗募集到的免疫细胞可能会被放疗杀灭，无法充分发挥免疫治疗的长期持续作用，产生“1+1<1”的结果。另外，硬性规定局部治疗需要有放疗参与似乎有点多此一举。如果手术切除已经完全切除寡残留病灶，放疗靶区又该如何确定？是否只是增加了毒性而已？

总之，目前NRG-LU002研究的更多细节尚未被披露，造成其阴性结果的确切原因仍然不详。针对寡转移性NSCLC的诊断和治疗的争议仍然不止，包括寡转移的定义、局部治疗的获益人群选择、局部干预的方式方法和时机、寡转移相关分子标志物的探索等。期待相关研究者后续公布NRG-LU002的具体细节，也期待诸如OMEGA（NCT03827577）和SORAN（NCT02417662）等其他Ⅲ期研究为寡转移NSCLC的局部治疗提供更多高级别证据。

参考文献

Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.202410002

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包德强

解放军第422医院 | 肿瘤科

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丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

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上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

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