对于侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌（具有疾病进展迅速或症状明显的侵袭性临床特征，包括内脏危象），化疗是标准的治疗方案之一[1-3]。 然而，化疗导致的骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻便秘、周围神经病变、乏力和脱发等不良反应严重影响患者生活质量，甚至导致患者治疗依从性下降，从而潜在影响患者生存期[4]。同时，侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用内分泌单药治疗的疗效并不理想[5]，亟需探索疗效好、耐受性佳的治疗手段。本期浙江省肿瘤医院沈夏波医生分享了一例绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受瑞波西利联合内分泌治疗快速缓解的病例，并特邀浙江省肿瘤医院邵喜英教授对该病例的诊疗进行专业点评。
院“1022”人才培养第二层次
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会秘书兼青年委员会副主任委员
浙江省数理医学会乳腺诊疗专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会常务委员
中国抗癌协会中西整合乳腺癌专业委员会委员
浙江省免疫学会专委会委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会委员、秘书
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员
长江学术带乳腺联盟委员
中国抗癌协会细胞代谢与炎癌转化学组委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员
浙江省数理医学肿瘤精准诊治专业委员会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员
浙江省自然科学基金评审专家
广东省自然科学基金评审专家
广东省高层次人才评审专家
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专委会委员兼秘书
发表SCI论文及中文核心期刊论文10篇
参与省级课题3项
主要研究方向为乳腺癌的规范及综合诊治
病例简介
基本信息：患者，女性，80岁
主诉：左乳腺癌根治术后30余年，发现肝转移1周
既往史、个人史、家族史无特殊。
婚育史：22岁结婚，育有2女，55岁绝经。
现病史：患者于1994年2月在当地医院行左乳癌改良根治术。术后病理不详，后未接受系统性治疗。2010年3月因胸壁复发行在当地医院行胸壁肿物切除术手术，术后病理报告不详，自述术后化疗4次，具体方案不详。2013年9月于本院行左胸壁结节广泛切除术，术后病理：（左胸壁）皮肤真皮层及皮下纤维组织内见低分化癌（结合病史，首先考虑乳腺来源），可见脉管瘤栓。 免疫组化：ER（+++，90%），PR（+++，90%），CerbB-2（2+），Ki-67（+，10%），EGFR（+），CK5/6（-），P53（部分+）。FISH检测阴性。术后患者拒绝放化疗，予以来曲唑（2.5mg qd）服用至2017年。
2024年6月，患者因“右腹胀1月”就诊于当地医院，腹部CT增强示肝脏多发转移瘤。胸腰椎、骨盆多发异常密度灶。B超示肝内多发占位（MT）。MRI平扫+DWI+MRCP+增强示肝内多发占位，考虑转移瘤，最大130*65mm；考虑多发腰椎转移。现患者仍感右腹腹胀，食欲不振等不适，为求进一步诊治就诊，门诊拟“左乳癌术后肝、骨转移”收治入院。起病来，患者神清，精神可，睡眠质量可，二便无殊，近半月体重减轻3kg。
体格检查：ECOG 1分，左乳术后改变，生命体征平稳，头面部、皮肤系统、眼部、耳部、鼻部、咽喉部、口腔、呼吸系统、心血管系统、腹部、脊柱/四肢均无殊，淋巴结未触及。双肺未闻及明显干湿性啰音，心脏听诊未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛，未及异常包块，移动性浊音阴性。神经系统检查（-），其余无殊。
实验室检查：
血常规、凝血四项无异常。
D-二聚体 1.65mg/L（FEU）。
生化：天门冬氨酸氨基转移酶 65U/L，乳酸脱氢酶 347U/L，γ-谷氨酰基转移酶 372U/L。
肿瘤标志物：细胞角蛋白19 121.00ng/ml，CEA 9.75ng/ml，CA125 250.58U/ml，CA153 2431.00U/ml，CA199 37.70U/ml，铁蛋白 828.00ng/ml，HE4 143.00pmol/L。
影像学检查：CT示肝多发占位，考虑转移；考虑腰椎转移。
穿刺病理活检：（肝脏肿块）浸润或转移性癌。免疫组化：HER2（BC）（1+）、ER（+++，95%）、PR（+++，95%）、AR（++~+++，70%）、Ki-67（+，40%）、GATA3（+）、TRPS1（+）、SOX10（-）。
入院诊断：左乳腺癌术后肝、骨转移，IV期，HR阳性HER2阴性型。
治疗经过
2024年6月起，予以患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（瑞波西利 600mg QD 口服 D1-21+依西美坦 25mg QD 口服，Q4w），同时接受地舒单抗（120mg 皮下注射 Q4w）护骨治疗。
病史总结
疗效评价
2024年8月20日，CT示肝转移病灶、骨转移病灶较前缩小。
肿瘤标志物（CA125、CA153、CA724、CEA）迅速下降。
肝功能：转氨酶下降。
安全性评价
血常规：中性粒细胞减少（3级），贫血（1级）。
心电图：轻度S-T改变。
专家点评
这是一个抗癌30年，出现肝脏、骨转移后，使用CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗后疾病得到控制的HR+/HER2-晚期乳腺癌病例。该患者于1994年被诊断为乳腺癌，历经2次局部复发。从病史看，患者接受内分泌治疗后的PFS达11年，证明患者对内分泌治疗较为敏感。2024年，患者发生肝、骨转移，经过瑞波西利联合内分泌治疗联合地舒单抗护骨治疗2疗程后，影像学检查可见肿瘤病灶明显消退，肿瘤标志物迅速下降，转氨酶下降明显，疾病得到较好的控制。治疗期间，患者出现3级中性粒细胞减少、1级贫血，整体安全性可控。该病例具有高龄、内脏转移、骨转移等特征，其诊治过程给临床治疗身体基础情况差的高龄患者以及内脏转移、疾病快速进展的患者带来了启示。
高龄意味着患者身体耐受情况可能较差。因此在制定临床治疗策略时不仅需要考虑尽快控制肿瘤，还应考虑患者耐受性。但传统的化疗往往会带来一系列不良反应。II期CA024研究显示，白蛋白紫杉醇、多西他赛可引起骨髓抑制、恶心呕吐、脱发乏力、神经毒性等不良事件[4]。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已被证实可改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）。其中，瑞波西利联合内分泌治疗可延长患者总生存期（OS），为患者带来PFS和OS的双重获益。
MONALEESA-2研究中，瑞波西利联合来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位 PFS 为 25.3 个月，中位 OS 为 63.9 个月，而安慰剂+来曲唑组的中位PFS为16.0个月，中位OS为 51.4 个月[6-7]。在MONALEESA-2研究的探索性分析中，对于骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌接受瑞波西利治疗后，死亡风险相较对照组降低22%，非仅骨转移患者的死亡风险也降低了23%[8]。
对MONALEESA系列研究中合并内脏转移患者进行分析发现，瑞波西利联合内分泌一线治疗可显著延长患者PFS近15个月（29.6 vs 14.7个月），OS延长近12个月（63.4 vs 51.8 个月）[8]。其中，肝转移患者一线治疗接受瑞波西利或对照组治疗的PFS分别为16.7 vs 9.8个月，OS分别为44.2 vs 38.1个月[9]。
RIGHT Choice研究是首个针对CDK4/6i联合内分泌治疗对比化疗治疗侵袭性 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的II期临床研究[10]。结果显示，瑞波西利组的中位PFS相较化疗组延长近1年（24.0个月 vs 12.3个月），疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR=0.54，95%CI：0.36～0.79，P=0.0007）[10]。瑞波西利组的ORR高达66.1%，化疗组ORR为61.8%[11]。值得注意的是，瑞波西利组与化疗组的中位治疗缓解时间（TTR）相似。
从MONALEESA系列研究、RIGHT Choice研究可以看出，对于内脏转移、骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗可以快速、有效控制疾病进展，改善生存预后。
在安全性方面，瑞波西利组的严重治疗相关不良事件（TRAE）远低于化疗组（1.8% vs. 8.0%）。血液学不良事件是瑞波西利组最常见的不良事件。在临床实践中，血液学不良事件可通过实验室检查监测，有利于尽早干预和管理。
此外，对于乳腺癌骨转移患者，地舒单抗等骨改良药物可抑制破骨细胞，减少骨吸收，促进骨质修复，抑制骨转移病灶的发展[12]。
该病例证实，对于高龄、内脏转移，疾病进展迅速的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，瑞波西利联合内分泌治疗可快速控瘤，且安全可控，耐受性优于化疗。相信随着更多循证医学数据的公布，瑞波西利联合内分泌治疗有望改写侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，为更多患者带来生存获益。
*瑞波西利的注册研究结果未涉及侵袭性疾病患者的有效性和安全性数据
[1] 徐菲,李培勇. 瑞波西利联合内分泌治疗用于绝经前侵袭性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者:随机Ⅱ期RIGHT Choice试验[J]. 循证医学,2023,23(2):92-95.
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 5.2024.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）.
[4] Tamura K, et al. Cancer Sci. 2017;108(5):987-994.
[5] Robertson JFR, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):11. Published 2021 Feb 12.
[6] Hortobagyi, G N et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 29,7 (2018): 1541-1547. doi:10.1093/annonc/mdy155
[7] O'Shaughnessy J, et al.Efficacy and safety of first-line (1L) ribociclib (RIB) + letrozole (LET) in patients (pts) with de novo metastatic disease and late recurrence from (neo)adjuvant therapy (tx) in MONALEESA (ML)-2. ESMO BC 2023. Poster 196P
[8] Hortobagyi, Gabriel N et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine vol. 386,10 (2022): 942-950. doi:10.1056/NEJMoa2114663.
[9] D.A. Yardley et al. Pooled exploratory analysis of survival in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) and visceral metastases (mets) treated with ribociclib (RIB) + endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) trials. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S85-S87. 10.1016/annonc/annonc1039.
[10] Lu Y-S, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.2022 SABCS 2022 GS1-10.
[11] Lu YS, et al. Final Results of RIGHT Choice: Ribociclib Plus Endocrine Therapy Versus Combination Chemotherapy in Premenopausal Women With Clinically Aggressive Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2024 Aug 10;42(23):2812-2821. doi: 10.1200/JCO.24.00144. .
[12] Ning Zhang, Zong-Kang Zhang, Yuanyuan Yu, et al. Pros and Cons of Denosumab Treatment for Osteoporosis and Implication for RANKL Aptamer Therapy. Front. Cell Dev.Biol., 14 May 2020.
审批码KIS0033865-78423，有效期为2024-10-11至2025-11-11，资料过期，视同作废
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